Mitochondries et résistance pléiotropique des lignées cellulaires K562 résistantes à la doxorubicine : Rôle éventuel des mitochondries dans la séquestration des drogues et modifications de l'expression des gènes codant les sous-unités de la cytochrome c oxydase
par Fabienne Grandjean
Thèse de doctorat en Biologie - Sciences - Santé
Sous la direction de Marie-Hélène Ratinaud.
Soutenue en 2001
à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques (autre partenaire) .
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Résumé
La chimiotherapie est un moyen tres utilise dans le traitement des cancers. Cependant, les cellules tumorales acquierent tres souvent des mecanismes de resistance leur permettant de lutter contre les effets cytotoxiques des agents anticancereux. Parmi ceux-ci, le phenotype multidrug resistance (mdr) fait intervenir differentes proteines, dont la p-gp et la mrp1 qui limitent la retention intracellulaire des drogues, ou interviennent dans leur sequestration. Une autre proteine moins connue, la lrp, serait associee a ce phenotype en regulant le transport nucleocytoplasmique et la retention vesiculaire des antineoplasiques. Nous avons caracterise differentes modifications associees au phenotype mdr dans les lignees cellulaires k562 presentant differents degres de resistance a la doxorubicine. Ainsi, l'activite d'un complexe de la chaine respiratoire mitochondriale, la cytochrome c oxydase, est alteree dans les variants mdr, suite a la modification de l'expression des genes codant les trois sous-unites catalytiques et certaines sous-unites regulatrices de cette enzyme. L'acquisition du phenotype mdr par les variants k562 est liee a une surexpression de la p-gp et a une disparition de la lrp. La mrp1, pourtant presente dans les cellules mdr, ne semble pas intervenir dans les mecanismes de resistance. De plus, la p-gp est detectee au niveau intracellulaire non seulement dans les variants mdr, mais aussi dans la lignee parentale sensible aux drogues. Une partie de cette proteine est localisee au niveau des mitochondries, dans lesquelles elle permet l'accumulation de la doxorubicine a partir du cytoplasme. Ainsi, les cellules k562 mdr constituent un modele de choix pour l'etude des processus coordonnant l'expression des genomes nucleaire
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