Contribution à l'étude du précurseur de la protéine amyloïde : analyse fonctionnelle du domaine cytoplasmique

par Eric Bertrand

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Alain Prochiantz.

Soutenue en 2001

à Palaiseau, Ecole polytechnique .

Le président du jury était Sylvain Blanquet.

Le jury était composé de Bernadette Allinquant.

Les rapporteurs étaient Laurent Pradier, Daniel Hantaï.

mots clés

• Biologie
• Glycoprotéines
• Amyloïde

Résumé

Le précurseur de la protéine amyloïde (ppa) est principalement connu en tant que précurseur du fragment toxique fla4, qui joue un rôle central dans la maladie d'Alzheimer. Les clivages en fl et qui produisent le fla4 générent également des fragments cytoplasmiques qui pourraient participer au développement de la maladie. Certains de ces fragments sont toxiques et auraient tendance <dagger> s'accumuler dans les neurones. En outre, le domaine cytoplasmique du ppa interagit avec de nombreux partenaires, et la fonction physiologique du ppa dépend certainement de ce réseau d'interaction. Jusqu'à présent, on ignorait encore si les fragments cytoplasmiques produisent leur effet en interférant avec la signalisation du ppa entier ou par un mécanisme cytotoxique moins spécifique. Notre approche expérimentale a consisté <dagger> internaliser le domaine cytoplasmique du ppa et certains de ses sous-domaines dans des cultures primaires de neurones <dagger> l'aide du vecteur penetratine. Nous avons ainsi démontré que la séquence juxtamembranaire produit de l'apoptose in vitro et in vivo par activation de la caspase-3 en bloquant la fonction du ppa endogène. Un fragment contenant cette séquence est générée par clivage en et en un site caspase au cours de la mort cellulaire programmée des neurones. Nous discutons en détail la manière dont ce fragment pourrait induire de l'apoptose au cours de la maladie d'Alzheimer.

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