Etude de la régulation du métabolisme des acides gras pendant le développement du système nerveux périphérique chez le rat et la souris

par Jérôme Salles

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales. Biologie-Santé

Sous la direction de Bertrand Garbay.

Soutenue en 2001

à Bordeaux 2 .

mots clés

• Nerfs périphériques -- Croissance
• Acides gras -- Métabolisme -- Régulation
• Myélinisation
• Nerfs périphériques -- Embryologie

Résumé

La myéline du système nerveux des mammifères est constituée majoritairement de lipides (70 à 80 %). Pendant la période de myélinisation, les cellules gliales doivent donc synthétiser une quantité très importante de lipides pour permettre l'accumulation de cette structure. Pourtant, peu d'informations sont disponibles concernant la régulation de la lipogénèse pendant ce processus. Le but de ces travaux était de comprendre comment la synthèse des lipides était régulée pendant la myélinisation du système nerveux périphérique (SNP). Dans ce cadre, nous avons étudié la régulation du métabolisme des acides gras pendant la myélinisation des nerfs sciatiques de rat et de souris en combinant les techniques de biochimie et de biologie moléculaire. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l'expression des deux enzymes qui conduisent à la synthèse de l'acide palmitique : l'acétyl-CoA carboxylase (ACC) et l'acide gras synthase (AGS). Nous avons montré que l'expression de l'AGS et de l'ACC était régulée principalement au niveau de la quantité d'ARm pendant le développement du SNP. De plus cette régulation est liée à la myélinisation puisque similaire à celle observée pour les gènes codant pour les protéines myéliniques majeures. La comparaison des résultats obtenus chez les animaux normaux avec ceux obtenus dans des modèles où la myélinisation du SNP est absente ou perturbée (souris Trembler, dégénérescence Wallérienne/remyélinisation chez le rat) a permis de confirmer ces observations. Ces résultats étant comparables à ceux précédemment obtenus pour l'hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase, qui est l'enzyme limitante de la voie de biosynthèse du cholesterol et pour la stéaroyl-CoA désaturase 2, nous avons cherché à comprendre comment les biosynthèses du cholesterol et des acides gras pouvaient être coordonnées pendant la myélinisation du SNP. Nous avons alors montré que la régulation de l'expression du facteur de transcription Sterol Regulatory Element Binding Protein 2 (SREBP 2) était comparable à celle des gènes des protéines myéliniques. Nous avons alors émis l'hypothèse que l'expression des enzymes lipogéniques pendant la myélinisation du SNP était partiellement régulée par le facteur SREBP 2, qui est lui-même activé lors du départ du cholesterol du réticulum endoplasmique vers la myéline.

Titre traduit

Fatty acid metabolism during peripheral nerve myelination

Résumé

The myelin membrane differs from the other biological membranes in its high lipid-to-protein ratio. Isolated myelin contains 70-80 % lipids and 20-30 % proteins. When myelination begins, the oligodendrocytes in the central nervous system and the Schwann cells in the peripheral nervous system (PNS) must synthesize and assemble a large amount of lipids to build up the myelin membrane. However, little information exists regarding the regulation of lipogenesis during this process. To investigate lipid synthesis regulation in the PNS, we studied acetyl-CoA carboxylase (ACC) and fatty acid synthase (FAS) expression in several rodent models. Regulations in mouse and rat sciatic nerves were investigated during postnatal development, a time when PNS myelination takes place. Results were compared with those obtained with the trembler mutant, which is a mouse dysmyelination model, and with those obtained in a rat model of demyelination/remyelination. We demonstrated that a major regulation of the FAS and ACC expression in the PNS occurs at the mRNA level, and that this regulation is correlated with the myelination process. The results are similar to those already obtained for hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, the rate-limiting enzyme in the synthesis of cholesterol, and for stearoyl-CoA reductase 2. Therefore, to investigate how cholesterol and fatty acid biosynthesis could be co-regulated during PNS myelination, we studied sterol-activated transcription factor expression. We showed that sterol regulatory element bibding protein 2 (SREBP 2) mRNA expression is regulated in, a way similar to that of PNS myelin-specific genes. Thus, we hypothesized that during PNS myelination, lipogenic enzyme expression is partially regulated by SREBP 2, which is activated when cholesterol is used to build up the myelin membrane.