Etude du passage des ethylène-bis-dithiocarbamates dans le liquide cephalorachidien et dans les urines chez le rat et application chez l'homme

Ethylenebis dithiocarbamate penetration in cerebrospinal fluid and urinary excretion in rat. Human application

• Auteur / Autrice : Ikram Debbarh
• Direction : Nicholas D. Moore
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Sciences Pharmacologiques
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Urine -- Composition

Composition chimique

Liquide cérébro-spinal

Métabolisme

Neurotoxicologie

Facteurs de risque

Système nerveux central -- Maladies

Éthylène

Maladies

Viticulteurs

Toxicologie

Fongicides

Résumé

Une étude épidémiologique réalisée en Gironde a mis en évidence chez les viticulteurs l'existence d'une association entre l'exposition prolongée à des pesticides et des affections neurologiques. Les Ethylène Bis Dithiocarbamates (EBDCs) comme le Mancozèbe sont largement utilisés dans cette région. Il existe une forte présomption d'un effet de ce groupe sur le système nerveux central. La survenue de la maladie de Parkinson chez des sujets longtemps exposés aux EBDCs est déjà rapportée. Au cours des 10 dernières années, les appels reçus au centre anti-poison de Bordeaux concernant l'exposition à ces fongicides montre dans 50 % des cas des symptômes neurologiques. La toxicité de ces fongicides est souvent associée à leur métabolite commun l'éthylène thiourée (ETU). La neurotoxicité implique à priori le passage intracérébral ou au moins dans le liquide céphalorachidien (LCR) des toxiques présumés. Nous avons donc étudié la métabolisation et la diffusion des EBDCs et l'ETU chez le rat. Dans le contexte d'un tel objectif, nous avons mis au point et validé des méthodes simples de détection et de quantification des EBDCs et leur métabolite commun l'ETU dans les différents milieux biologiques. Environ 4 % du Mancozèbe administré par voie orale est excrété inchangé dans les urines et 4,9 % est métabolisé en ETU qui persiste pendant au moins 3 jours dans la circulation générale. Bien que la diffusion de l'ETU dans le LCR soit largement supérieure à celle du Mancozèbe (95 % versus 4,24 %) les concentrations obtenues ne permettent pas d'exclure la responsabilité des EBDCs dans l'effet neurotoxique de cette classe de fongicide. Les dosages urinaires effectués chez des viticulteurs en période de traitement de la vigne mettent en évidence une exposition considérable objectivée par une contamination interne malgré les moyens de protection utilisés. Les relations entre l'exposition externe et interne et les mesures de protection restent à étudier sur une large population. Notre travail en a démontré la faisabilité.

An epidemiologic study in Gironde have found an association between long-term exposure to vineyards workers to pesticide and neurologic affections. The ethylene bis dithiocarbamates like Mancozeb are largely used in this district. The EBDCs demonstrate neurotoxicity in animal experiments and epidemiological studies. Occured of Parkinson's disease in subjects expposed a long time to EBDCs has been reported. During the 10 last years, calls to the poisons center of Bordeaux relating to exposure to these fungicides show in 50 % cases of the neurological symptoms. The toxicity of these fungicides is often associated with their common metabolite ethylene thiourea (ETU). The neurotoxicity implies a priori the intracerebral passage or at least in the cerebrospinal fluid (CSF) of the supposed toxins The present study was designed to investigate the metabolism, and CSF penetration of EBDCs and ETU after administration in rats. In this context, we have developed and validated simple methods of detection and quantification of EBDCs and their common metabolite ETU in the various biological matrices. Aproximately 4 % of orally administrated Mancozeb id excreted unchanged in the urines and 4. 9 % is metabolized in ETU, which persists during at least 3 days in the general circulation. Although the diffusion of ETU in the CSF is much higher than that of Mancozèbe (95 % versus 4,24 %) the concentrations obtained do not exclude the responsability of EBDCs in the neurotoxic effect of this class of fungicide. The urinary excretion studied in vineyards workers during application period show a considerable exposure, objectified by an internal contamination in spite of the means of protection used. The relations between external and internal exposure and the means of protection used remain to be studied on a large population. Our work proved the feasibility of such studies.