Modalités de l'expression cérébrale de l'antagoniste des récepteurs de l'interleukine -1 : roles possibles au cours d'une neuropathologie inflammatoire

par Karine Palin

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales. Neurosciences et pharmacologie

Sous la direction de Jacques Lestage.

Soutenue en 2001

à Bordeaux 2 .

mots clés

• Interleukine 1 -- Antagonistes
• Complexes récepteur-ligand
• Encéphalomyélite
• Maladies neurodégénératives
• Cytokines -- Effets physiologiques

Résumé

Lors d'une réaction inflammatoire périphérique, une cytokine pro-inflammatoire, l'interleukine-1β(IL-1β) apparaît jouer un rôle majeur dans l'induction des réactions de défense de l'organisme. D'une part, elle participe à l'activation de la réponse immunitaire périphérique et d'autre part, au niveau du système nerveux central (SNC), elle permet la mise en place de réponses comportementales, physiologiques et neuroendocriniennes adaptées. Toutefois, au cours d'inflammations périphériques aigües ou chroniques, des quantités excessives d'IL-1β peuvent entraîner des effets délétères. L'antagoniste de récepteurs de l'IL-1Ra, figure parmi les molécules endogènes capables de diminuer spécifiquement l'activité inflammatoire de l'IL-1β. Quatre isoformes de l'IL-1Ra ont été identifiées en périphérie : une forme sécrétée, sIL-1Ra et trois formes intracellulaires icIL-1Ra1, -2 et -3. Au niveau du SNC, la présence excessive ou à long terme d'IL-1β est à l'origine d'effets cytotoxiques et lésionnels rencontrés au cours de neuropathologies aigue͏̈s ou chroniques telles que l'ischémie ou la sclérose en plaques (SEP). A contrario, l'administration cérébrale d'IL-1Ra est neuroprotectrice. Par conséquent, une dérégulation de la balance IL-1Ra/IL-1β en faveur de l'IL-1β pourrait être à l'origine de l'initiation et du développement d'une inflammation cérébrale. Cependant, les modalités d'expression des isoformes de l'IL-1Ra dans le cerveau ne sont pas connues. Ce travail de thèse a pour objectifs (1) de caractériser les modalités d'expression des isoformes de l'IL-1Ra dans le cerveau en utilisant deux approches méthodologiques, in vitro et in vivo puis (2) d'analyser l'évolution de la balance IL-1Ra/IL-1β cérébrale au cours d'un modèle de neuropathologie inflammatoire, la réponse d'hypersensibilité retardée au BCG, qui présente des caractéristiques anatomo-pathologiques similaires à celles de la SEP. D'une part, les résultats obtenus mettent en évidence l'expression cérébrale de trois isoformes de l'IL-1Ra, sIL-1Ra, icIL-1Ra1 et icIL-1Ra3, dont les principales sources cellulaires sont les neurones et la microglie. Leurs modes d'expression diffèrent selon la structure cérébrale et l'isoforme considérée. D'autre part, une augmentation de la balance IL-1Ra/IL-1β cérébrale et plasmatique précède la résolution d'une inflammation cérébrale aigue͏̈ alors qu'une diminution de cette balance est corrélée à l'initiation d'une inflammation cérébrale chronique. La balance IL-1Ra/IL-1β apparaît comme un outil de diagnostic potentiel de l'initiation et du développement d'une neuropathologie inflammatoire telle que la sclérose en plaques.

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Résumé

During the inflammatory reaction, a pro-inflammatory cytokine, the interleukin-1β (IL-1β) plays a pivotal role in the set of defence mechanisms. On one hand, IL-1β is implicated in the activation of the immune peripheral response and on the other hand, in the central nervous system (CNS), it is known to induce physiological, behaviour and neuro-endocrine modifications, which are needed for the organism defence. However, in the course of acute and chronic inflammatory reactions, high levels of IL-1β can trigger deleterious effects. The interleukin-1 receptor antagonist (IL-1Ra) is able to specifically counteract the inflammatory activity induced by IL-1β. Four isoforms of IL-1Ra have been described at the periphery : one secreted form, sIL-1Ra, and three intracellular forms, icIL-1Ra1, -2, -3. At the cerebral level, excessive or chronic expression of IL-1β induces cytotoxic and lesion effects, which are found in several acute and chronic neuropathologies such as ischemia or multiple sclerosis (MS). In contrast, cerebral administration of IL-1Ra is neuroprotective. Consequently, the balance between IL-Ra and IL-1β is believed to play a crucial role in the initiation and the progression of brain inflammation. However , the cerebral expression of IL-1Ra isoforms is not fully elucidated. The purposes of this thesis are to (1) characterise the expression of IL-1Ra isoforms in the brain by using two methodological approaches, in vitro et in vivo, then (2) analyse the evolution of the cerebral IL-1β balance in the course of an inflammatory neuropathology model, the delayed type hypersensitivity response to BCG that presents MS-like anatomo-pathological features. Firstly, the results obtained show the cerebral expression of three IL-1Ra isoforms, sIL-1Ra, icIL-1Ra1 and icIL-1Ra3, whose main cell sources are neurons and microglia. Their expression varies according to the cerebral structure and the type of the isoform considered. Secondly, the cerebral and plasmatic IL-1Ra/IL-1β balance is elevated in the course of acute brain inflammation and is low during the initiation of chronic brain inflammation. Thus, this balance appears as a suitable indicator of the initiation and development of MS-like neuropathologies.