Spécificité et pathogénicité des anticorps anti-facteur 4 plaquettaire héparine-dépendants

par Claire Pouplard

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Yves Gruel.

Soutenue en 2000

à Tours .

mots clés

• Facteur-4 plaquettaire
• Héparine
• Thrombopénie
• Héparines
• Thrombocytopénie

Résumé

Le facteur 4 plaquettaire (FP4) est une C-X-C chémokine de 70 acides aminés circulant sous forme tétramérique. Elle possède un anneau de charge positive au niveau des 4 hélices alpha et se lie à l'héparine, glycosaminoglycane électronégatif. L'héparine s'enroule autour du FP4, change sa conformation spatiale induisant l'apparition de néoantigènes entraînant une réponse immune responsable des thrombopénies induites par l'héparine (TIH). Dans ce travail nous avons étudié la spécificité des anticorps (Ac) développés au cours des TIH et montré que la réponse immune était polyclonale avec au moins deux types d'Ac : les Ac 'Ab1' qui reconnaissent des épitopes conformationnels exprimés par le FP4 uniquement en présence d'héparine, et les Ac 'Ab2' se fixant à des épitopes du FP4 qu'il soit ou non complexé à l'héparine avant d'être immobilisé. In vivo, les Ac anti-FP4 ne sont pas systématiquement associés à une TIH et nous avons étudié les facteurs pouvant favoriser leur pathogénicité. Dans une population de patients ayant subi une circulation extracorporelle, nous avons montré que les Ac anti-FP4 sont pathogènes s'ils sont de sous-classe IgG1 et présents avec un titre élevé chez des malades recevant une héparine non fractionnée. L'immunopurification des Ac nous a permis de montrer que les Ac peuvent être de faible ou de forte affinité pour les complexes H-FP4. Ceux de haute affinité induisent in vitro une plus forte activation plaquettaire que ceux de faible affinité et seraient par conséquent plus pathogènes. La physiopathologie des thromboses, présentes lors des TIH dans près d'un cas sur deux, n'est que partiellement comprise. Avec le plasma ou les IgG purifiées de 5 patients ayant développé une TIH compliquée de thromboses, nous avons montré que les anticorps anti-FP4 héparine-dépendants induisaient à la surface des monocytes une expression significative du facteur tissulaire (initiateur essentiel de la coagulation). Cette expression implique une synthèse d'ARNm objectivée en RT-PCR et s'accompagne d'une activité procoagulante monocytaire mesurée avec une technique chromogénique sensible.

Titre traduit

Heparin-dependent antibodies to platelet factor 4 : specificity and pathogenicity

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