Cataracte radio-induite : aspects cliniques et radiobiologiques, radioprotection du cristallin

• Auteur / Autrice : Yazid Belkacémi
• Direction : Jean-Michel Warnet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Radiobiologie
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 11
• Jury : Président / Présidente : Jean-Marc Cosset
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marc Cosset, Christophe Baudouin, Guy Kantor, Jean-François Bernaudin, Patrice Rat, Emmanuel Touboul, Jean-Paul Vernant
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Baudouin, Guy Kantor

Mots clés

Mots clés contrôlés

Irradiation corporelle totale

Radiothérapie -- Complications (médecine)

Héparines

Rayonnements ionisants

Cataracte (maladie)

Mots clés libres

Anétholedithiolthione

Cytofluorirnétrie à lumière froide

Cellules épithéliales cristalliniennes

Résumé

La cataracte est une complication tardive constante de toute irradiation du cristallin. Notre objectif a été d'explorer les facteurs de risque de cataractogenése chez les patients recevant une irradiation corporelle totale (ICT) avant greffe de moelle osseuse. Après avoir décrit grâce à 2 études l'une randomisée sur 157 patients l'autre rétrospective sur 494 patients, l'influence du débit et du fractionnement de la dose d'ICT, nous avons coordonné une étude européenne multicentrique qui nous a permis, non seulement de retrouver l'influence des paramètres liés ou non à l'ICT, mais aussi de mettre en évidence, pour la première fois, un effet protecteur du cristallin par l'héparine administrée par voie générale. De plus, l'analyse du suivi des patients opérés par chirurgie extracapsulaire nous a permis de constater une incidence réduite des opacifications secondaires (⩽ 15 %) par rapport aux cataractes séniles (50 > %). Sur le plan radiobiologique, l'application du modèle linéaire-quadratique à nos données cliniques a permis d'établir, pour la première fois, le rapport α/β et µ pour la cataractogenése. α/β = 1 Gy et µ = 0,6 h-1 Afin de mieux comprendre les observations cliniques, nous avons eu recours à la cytofluorirnétrie à lumière froide sur des cellules épithéliales cristalliniennes vivantes, pour établir une corrélation entre apoptose et haut débit de dose de l'irradiation. En outre, Nous avons évalué l'effet radioprotecteur de l'anétholedithiolthione (Sulfarlem®) et de l'aminothiol WR-1065 et montré que ces deux molécules sont capables d'augmenter significativement le pool de glutathion intracellulaire et de protéger les cellules contre une irradiation à haut débit. En conclusion, nos travaux cliniques et biologiques permettent de mieux connaître les facteurs de risque de cataracte après ICT et de mieux évaluer les mécanismes et les possibilités de radioprotection du cristallin par de nouveaux adjuvants thérapeutiques.

Cataractogenesis is a widely reported late effect of irradiated crystalline lens. Patients treated with high dose therapy, including total body irradiation (TBI), prior to transplant have a high risk for cataract development. Using two types of fractionation, we reported in a randomized trial of 157 patients and in a retrospective analysis of 494 patients from Tenon hospital, a significant influence of TBI parameters, such as dose rate (DR), on cataract incidence. In an European Bone Marrow Transplant (EBMT) study, we confrrmed the significant effect of TBI parameters, and observed that steroid therapy was associated with a high risk of cataract, whereas heparin admjnistration had a protective effect on lens. Moreover, in the group of patients who had an extracapsular surgery for severe cataract, the rate of secondary opacification did not exceed 15% at 2 years, which is lower than after the same surgery for senile cataracts (> 50%). To derive a dose-effect relationships taking into account TBI parameters, we reanalyzed our EBMT data using linear-quadratic concept. We showed, for the first time in human, that α/β = 1 Gy and µ = 0,6 h-1 for cataract induction are in the range of the values already reported for other late responding tissues. Using cold light cytofluorimetric assays, we demonstrated in vitro a relationship between high DR and nuclear changes related to apoptotic lens epithelial cell (LEC) death. Thus, may be an explanation of the clinical effect of high DR on cataractogenesis. We investigated the radioprotective effect of anetholedithiolthione (Sulfarlem®) and the aminothiol WR-1065 on LEC survival. These two compounds are able to increase intracellular glutathione levels and also to protect LEC against radiation-induced necrosis and apoptosis. In conclusion, our clinical and biological data can allow a better understanding of the cytopathomechanism of radiation-induced LEC death or survival after pretreatment with radioprotectants, which are potentially interesting for clinical application.