Thèse soutenue

Développement de la méthode non paramétrique d'analyse de liaison génétique WPC pour la prise en compte de l'information héritée par descendance au niveau d'un ou plusieurs marqueurs génétiques : application à des données familiales concernant l'alcoolisme et la bilharziose
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Auteur / Autrice : Anne Zinn-Justin
Direction : Laurent Abel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Epidémiologie génétique
Date : Soutenance en 2000
Etablissement(s) : Paris 11
Jury : Président / Présidente : Denis Hémon
Examinateurs / Examinatrices : Denis Hémon, Florence Demenais, Bertram Müller-Myhsok, Alain Dessein, Bernard Prum
Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Demenais, Bertram Müller-Myhsok

Résumé

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Les méthodes d'analyse de liaison génétique consistent à mettre en évidence une cotransmission familiale entre le phénotype étudié et un marqueur génétique, afin de localiser dans une région chromosomique un gène influençant le phénotype. La méthode d'analyse de liaison modèle-indépendante (" Wightcd Pairwise Correlation"), introduite par Commenges en 1994, peut s'appliquer à tous les types de phénotypes sans hypothèse distributionnelle, et est particulièrement adaptée à l'analyse de familles étendues. Nous avons développé la méthode WPC afin de prendre en compte plusieurs marqueurs non liés (analyse multi-locus), d'utiliser l'information héritée par descendance (IBD) lors du calcul de la ressemblance au niveau d'un marqueur génétique (analyse deux points) ou d'une région chromosomique (analyse multipoint). Des études de simulation ont montré que les tests deux-locus étaient plus puissants que les tests un-locus, et ont confirmé que l'utilisation de la méthode WPC-IBD conduisait à d'importants gains de puissance, tout particulièrement dans le cas de marqueurs peu polymorphes. La prise en compte de l'information multipoint dans la réanalyse de données de cancer du sein réunies par le consortium BCLC ("Breast Cancer Linkage Con sortium") a notablement augmenté la puissance de l'analyse. L'utilisation des méthodes WPC-IBD deux points et multipoint pour l'analyse des familles de l'étude COGA ("Collaborative Study on the Genetic of Alcoholism") a permis de confirmer le rôle de la région chromosomique 4q21 contenant les gènes Alcool Déshydrogénase (ADH) dans la prédisposition à l'alcoolisme. L'analyse de données brésiliennes concernant les niveaux d'infection par Schistosoma mansoni dans la bilharziose par les méthodes WPC-IBD deux points et multipoint un-locus et deux-locus a permis de mettre en évidence trois régions d'intérêt (1p21-q23, 7q35-q36 et 6p21-q21 ), en plus de la région 5q31-33) où avait été précédemment localisé le gène SMI.