Etude de la composante génétique de la maladie coeliaque : analyse des gènes HLA de susceptibilité et recherche d'autres facteurs de risque génétique

• Auteur / Autrice : Fabienne Clot
• Direction : Jean-Louis Serre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 11
• Jury : Président / Présidente : Michelle Hadchouel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michelle Hadchouel, Jean Weissenbach, Nadine Cerf-Bensussan, Catherine Bonaïti-Pellié, Jean-Pierre Hugot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean Weissenbach, Nadine Cerf-Bensussan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies génétiques congénitales

Antigènes d'histocompatibilité HLA

Facteurs de risque

Maladies héréditaires métaboliques

Maladie coeliaque

Résumé

La maladie cœliaque (MC) de l'enfant est une des causes principales de malabsorption intestinale due à une intolérance permanente aux protéines du gluten, contenues dans certaines céréales. Son déterminisme est multifactoriel impliquant des facteurs de risque génétique et environnementaux. La région HLA est étroitement associée à la MC par certains allèles des gènes HLA-DR et DQ, mais n'explique pas toute la susceptibilité génétique. Partant de ce constat, nous avons cherché à affiner la composante immunogénétique, à localiser d'autres facteurs de risque génétique et à tester plusieurs gènes candidats. Dans la région HLA, nous avons mis en évidence l'implication de l'hétérodimère DR53 dans la susceptibilité à la MC. Nous avons montré, d'une part que les patients porteurs des hétérodimères DR53 et DQ2 représentent les patients les plus à risque de développer la MC et d'autre part que les peptides de la gliadine sont capables de se fixer avec une bonne affinité à l'hétérodimère DR53. Concernant la localisation de facteurs de risque génétique autres queHLA, nous avons recherché une liaison génétique entre la MC et des marqueurs polymorphes répartis sur l'ensemble du génome, par la méthode des paires de germains atteints. Nous avons mis en évidence une région candidate, en 5qter, dans la susceptibilité génétique à la MC, au sein de la population italienne. Parallèlement à la localisation de facteurs de risque génétique par cartographie de liaison, il est possible de définir a priori des gènes candidats qui, de par leur fonction, pourraient être impliqués dans la physiopathologie de la MC. Cette approche utilise un polymorphisme du gène candidat, ou d'un marqueur proche, dans une analyse statistique : le Transmission Disequilibrium Test, qui permet de tester simultanément l'association et la liaison génétique. Nous avons entrepris une telle approche pour trois gènes : le gène Cytotoxic T Lymphocyte Associated-4 (CTLA-4) codant pour une protéine membranaire, qui se comporte comme un régulateur négatif de l'activation lymphocytaire T et les gènes dipeptidylpeptidase IV (DPPIV) et aminopeptidase N (APN) codant pour des peptidases intervenant dans la digestion intestinale de peptides et dans le système immunitaire. La recherche de polymorphismes a permis l'identification de 2 polymorphismes dans l'intron 8 du gène DPPIV. Les données statistiques suggèrent que ces trois gènes ne semblent pas être impliqués dans la susceptibilité à la MC, du moins au sein de la population italienne.