Cartographie physique et transcriptionnelle de la region chromosomique 1 de la monosomie 21 clonage et caracterisation du gene c21orf6

par ROBERT ORTI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Maurice Delabar.

Soutenue en 2000

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

L'analyse phenotypique et moleculaire d'individus porteurs de monosomie 21 partielle a permis de definir une region localisee en 21q22. 1 dont la deletion est associee avec des signes caracteristiques de la monosomie 21 : le retard mental, l'hypertonie, l'arthrogrypose, des anomalies faciales, un cou court et un seul sillon palmaire. Dans la premiere etape de ce projet nous avons realise un contig de 15 yac couvrant la region app-sod1 et localisant 53 marqueurs. Cette carte physique nous a permis de definir la borne proximale et distale de la region chromosomique 1 de la monosomie 21 (m21cr-1) soit 2,3 megabases, respectivement d21s190 et d21s1695. Dans une seconde etape nous avons isole des clones pac, bac et cosmides et construit un contig, pret a sequencer, de 24 clones. Ce contig a ete sequence par le consortium international du chromosome 21. Cette carte physique precise nous a permis de faire une etude comparative entre 4 especes de primates de la conservation d'une paralogie impliquant la partie proximale de cette region. Grace aux donnees de la base unigene, des bases d'est humains, murins et a celles du sequencage nous avons pu localiser 66 unites transcriptionnelles. A partir de l'un des groupes d'adnc nous avons isole le gene c21orf6. Son orthologue murin orf5 a egalement ete isole. Le clone murin a ete utilise pour une analyse fonctionnelle preliminaire. L'hybridation sur embryon in toto ou sur coupes histologiques montre une expression ubiquitaire avec des signaux forts limites a des tissus particuliers comme les bourgeons des membres, certaines zones cerebrales (cortex, zone germinative), les arcs branchiaux et les somites.

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