Regulations intracrines par l'isoforme de 210 acides amines du facteur de croissance fibroblastique humain fgf-2. Implications dans l'invasion tumorale et modulations de voies de signalisation

par FABRICE ESCAFFIT

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de François Clémente.

Soutenue en 2000

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

Les facteurs de croissance regulent de nombreuses fonctions physiologiques telles que l'angiogenese, l'organogenese ou la reparation tissulaire ; ils participent egalement a des processus pathologiques comme la croissance tumorale et l'invasion. Parmi ces facteurs, le fgf-2 possede des proprietes particulieres liees a sa traduction, ses modes d'action et ses effets biologiques pleiotropiques. Nous nous sommes focalises sur l'aspect intracrine de son action, mecanisme peu connu, independant de l'activation des recepteurs aux fgf presents a la surface cellulaire, et mis en jeu par les isoformes de hauts poids moleculaires du fgf-2. Nous avons etudie l'implication de ce mode d'action dans la regulation de l'invasion tumorale. Ceci nous a permis de montrer que l'isoforme de 210 acides amines du fgf-2 diminue, par voie intracrine, les capacites migratoires des cellules cancereuses pancreatiques via l'inhibition de la biosynthese d'une enzyme du systeme des activateurs de plasminogene, le t-pa. Nous avons egalement mis en evidence une regulation, par ce meme mecanisme intracrine, des voies de signalisation impliquant les proteines kinases c qui interviennent dans la proliferation cellulaire. Le fgf-2 apparait donc fortement implique dans la biologie des cellules cancereuses pancreatiques dont il affecte la migration ainsi que la proliferation. Le mode d'action intracrine semble, de plus, etre un mecanisme essentiel dans l'action et les effets biologiques du fgf-2 qui doit etre pris en compte dans l'elaboration de nouvelles approches therapeutiques.

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