Etude du role des facteurs de transcription stat5a et stat5b dans la survie des cellules hematopoietiques

par STEPHANIE DUMON

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Fabrice Gouilleux.

Soutenue en 2000

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

Les proteines stat5a et stat5b, activees par un grand nombre de cytokines, sont impliquees dans la proliferation, la differenciation et la survie cellulaire. Afin d'evaluer le role de stat5 dans la proliferation et la survie des cellules hematopoietiques en reponse a l'il-3, nous avons etabli une lignee cellulaire ba/f3 exprimant une forme courte de stat5a. Ce mutant stat5a749, depourvu d'activite transactivatrice, est phosphoryle sur tyrosine en reponse a l'il-3, migre dans le noyau des cellules et se fixe aux elements de regulation des promoteurs. La proteine stat5749 agit comme un dominant negatif en inhibant l'activite transcriptionnelle des proteines stat5 endogenes. Cet effet dominant negatif perturbe la regulation par l'il-3 des genes cis et pim-1, cibles de stat5. L'expression de stat5a749 augmente la sensibilite a l'apoptose des cellules ba/f3749 en absence d'il-3 ; neanmoins, elle n'a pas d'effet sur leur survie et leur proliferation en presence d'il-3. L'analyse de l'expression de la proteine anti-apoptotique bcl-x l a revelee que l'expression des arnm comme de la proteine bcl-x l etait diminuee dans les cellules ba/f3749. Nos resultats nous ont conduit a proposer bcl-x comme etant un gene cible de stat5. D'autre part, la lignee erythroide humaine tf1 nous a permis de verifier que nos observations, concernant le role de stat5 dans la regulation du gene bcl-x, etaient applicables a d'autres systemes cellulaires. L'expression du dominant negatif de stat5 n'inhibe pas la proliferation il-3 dependante des cellules ba/f3749. Nous avons donc cherche a evaluer l'importance d'autres voies de signalisation dans ces cellules. Cette etude montre que les voies ras/mapk et pi3k/akt ne sont ni necessaires au maintien de la

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