Alterations metaboliques et genetiques des cancers colorectaux et approches therapeutiques. Potentialisation de l'effet des inhibiteurs de la thymidylate synthetase par des analogues du butyrate et effet differentiel antitumoral de l'irinotecan, inhibiteur de topoisomerase i sur des modeles de cancers colorectaux humains transplantables sur souris nude

par RUI ALBERTO BRAS GONCALVES

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Marie-France Poupon.

Soutenue en 2000

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

Bases rationnelles : dans le cancer colorectal (ccr) l'evolution de la maladie est determinee par le stade lors du diagnostic et la reponse aux traitements. Les ccr montrent des alterations caracteristiques : anomalies des chromosomes 18 et 17 portant les genes thymidine synthase (ts) et kinase (tk), mutations d'oncogenes apc, tp53, k-ras, ou de genes de reparation (mmr), definissant l'instabilite de l'adn microsatellite (msi). Aux stades precoces, le traitement des ccr est chirurgical. Aux stades avances, la chimiotherapie est palliative, les taux de reponse sont de 30% avec le 5-fluorouracile (5-fu) et l'acide folinique. Le metabolisme du colon est base sur l'apport energetique des acides gras, dont le butyrate produit par les bacteries par degradation des fibres. Le butyrate controle la differenciation et la proliferation. Objectifs : definir des marqueurs predictifs de la reponse antitumorale des ccr, au cpt-11, inhibiteur de topoisomerase i et au 5-fu, inhibiteur de ts. Approfondir les mecanismes d'action du 5-fu et ameliorer son efficacite par ciblage pharmacologique de mecanismes d'echappement par des analogues stables du butyrate. Resultats : le cpt-11 a montre un differentiel de reponse, indiquant un profil de bon repondeur associe a l'expression d'une p53 normale et d'un phenotype msi et a la stabilisation des complexes de clivage d'adn/topoisomerase i. Le 5-fu etait efficace dans les ccr de statut p53 mute. L'ensemble des ccr humains transplantes sur souris nude (16) ont presente une reponse significative au 5-fu associe au 3n-butyrate, analogue du butyrate, independamment de leur statut p53 et msi. Le 3n-but seul etait inefficace. In vitro, le 5-fu/3n-but ne bloquait pas le cycle cellulaire, malgre une induction

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