Influence de deux parametres sur la determination de la sensibilite a l'infection par trypanosoma cruzi : l'evolution du repertoire lymphocytaire b de l'hote et les mitogenes d'origine parasitaire

• Auteur / Autrice : Bernardo Reina-San-Martin
• Direction : Paola Minoprio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

L'infection par t. Cruzi se caracterise par l'induction des reponses lymphocytaires polyclonales non specifiques, d'immunosuppression, et de pathologie a caractere auto-immun. Les souris immunodeficientes balb. Xid sont resistantes a l'infection, on observe une activation polyclonale limitee et l'absence de mortalite et de pathologie. En nous basant sur ce modele, nous nous sommes interesses aux parametres immunologiques qui participent a la determination de la resistance et la sensibilite. Mon travail de these a consiste de l'analyse comparative l'evolution des repertoires d'anticorps avant et au cours de l'infection chez les souris sensibles et resistantes et de la caracterisation d'un mitogene b produit par t. Cruzi. En utilisant une technique multi-parametrique, semi-quantitative d'immunoblot nous avons montre que le defaut xid conduit a des perturbations dans l'autoreactivite naturelle ou la diminution de l'autoreactivite igm est compensee par l'augmentation de l'autoreactivite igg. Cette autoreactivite est dominee par la reconnaissance d'un antigene de cur de 45 kda et presente une cinetique distincte entre les souris resistantes et sensibles lors de l'infection. Ces resultats montent que le repertoire d'anticorps pre-existant joue un role important dans la determination de la resistance ou la sensibilite. Nous avons isole biochimiquement une proteine de 45 kda a partir de surnageants de culture de trypomastigotes metacycliques. Nous avons clone le gene correspondant et caracterise son produit genique, nomme tcpa45. Cette proteine possede deux activites biologiques, c'est un mitogene b et une proline racemase (enzyme capable d'interconvertir les stereoisomeres de proline). Par ailleurs, nos avons montre que l'activite proline racemase est necessaire a la mitogenicite, qui serait dependante de l'accessibilite du site actif. Ceci constitue la premiere description d'un gene codant une acide amine racemase chez un organisme eucaryote. L'activation polyclonale lymphocytaire est un mecanisme d'evasion caracteristique des processus infectieux. La caracterisation fonctionnelle des activateurs polyclonaux est essentielle au developpement de nouvelles strategies de vaccination en vue du controle des reponses polyclonales non specifiques et l'induction d'une immunite protectrice.