Interactions cellulaires dans les lymphomes t cutanes et mecanismes d'echappement tumoral

par Denis Martinvalet

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Armand Bensussan.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

Les lymphomes t cutanes (ctcl) dont le mycosis fongoide (mf) sont des desordres lymphoproliferatifs de cellules t monoclonales de phenotype cd4 + cd45ro + cd8. Nous avons cherche a etudier les interactions cellulaires dans les lymphomes t cutanes et caracteriser les mecanismes d'echappement a la reponse immunitaire. Malgre une expression du recepteur pour le tnf (p55 et p75), de fas et fasl, les cellules tumorales sont resistantes a l'action du tnf et l'activite cytotoxique des clones tc5 et tc7 exprimant fasl passe par la voie perforine/granzyme et probablement par trail. Des etudes par rt-pcr de l'expression des messagers codant pour les cytokines ont montre que les clones tc7 et tc5 ont un profil type th-1 (il2, ifn ) et le gm-csf alors que les cellules tumorales ont un profil th-2 (il4, il6, il10) et le tgf. Ces resultats confirment, d'une part le caractere de ctl anti-tumoral des clones tc5 et tc7 et d'autre part, demontrent que le profil cytokinique des cellules tumorales peut diminuer la reponse anti-cancereuse, favorisant l'echappement de la tumeur a la reponse immunitaire. Nous avons aussi isole un troisieme clone anti-tumoral restreint par hla-a2. Ce clone cd8 den-1 a rearrange les segments v13. 2-j2. 5 comme la lignee tumorale. Den-1 exprime les kirs p58a, p58b, p70 et cd94. Ces resultats demontrent pour la premiere fois que l'expression de kirs peut conduire a l'inhibition de la reponse t specifique dans le lymphome t cutane. Une troisieme lignee tumorale coul3, qui presente une autoreconnaissance accompagnee d'une autoproliferation a ete isolee. Cette autoreconnaissance n'etait pas accompagnee d'autocytotoxicite malgre un tcr fonctionnel. Le fait que le clone cou-l3 presente une autoreactivite entrainant l'autoactivation et la proliferation cellulaire, suppose l'existence d'une boucle positive autocrine d'activation favorisant la tumeur.

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