Impact de la surexpression de l'apoa-ii humaine sur le metabolisme des lipoproteines riches en triglycerides et sur les proprietes anti-inflammatoires des hdl

par ELISABETH BOISFER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Athina-Despina Kalopissis.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

Les etudes epidemiologiques ont montre que les hdl sont un facteur protecteur face a l'atherosclerose, probablement en stimulant le transport inverse du cholesterol, des tissus peripheriques vers le foie et en protegeant les ldl des processus d'oxydation. Alors que le role anti-antherogene de l'apoa-i, l'apoproteine majoritaire des hdl, est bien etabli, le role metabolique de l'apoa-ii demeure controverse. L'objectif de notre travail a consiste a etudier in vivo sur souris transgeniques, les effets metaboliques de la surexpression d'apoa-ii humaine (hu). Dans un premier temps, nous avons montre que les souris transgeniques presentent une chylomicronemie apparente sous regime standard, pauvre en lipides. Cette hypertriglyceridemie est proportionnelle a l'expression du transgene et n'est pas due a une augmentation de la production des vldl, mais a un defaut de leur catabolisme. En effet, les vldl des souris transgeniques sont un mauvais substrat pour la lipoproteine lipase (lpl), la vmax de la reaction diminuant proportionnellement a l'expression de l'apoa-iihu. Par contre, l'activite lpl est normale dans les homogenats de tissus musculaires et adipeux, indiquant une synthese normale de l'enzyme. La diminution de l'hydrolyse des vldl par la lpl n'est pas due a l'absence d'apocii, son activateur, mais a la presence inattendue de l'apoa-iihu sur les vldl. Nous avons aussi montre que l'apoa-iihu purifiee diminue de maniere dose-dependante les activites lpl et lipase hepatique (hl) dans le plasma post-heparine de souris temoins. Par ailleurs, l'accumulation des lipoproteines riches en triglycerides s'accompagne d'une diminution drastique des hdl circulantes et de l'apoa-i endogene. Nous avons caracterise les modifications fonctionnelles

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