Role du complexe majeur d'histocompatibilite de classe 1 dans la resistance a la resistance du virus de theiler

par ARIELE AZOULAY CAYLA

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Michel Brahic.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

L'infection par le virus de theiler se traduit, chez les souris sensibles, par une demyelinisation associee a une inflammation de la substance blanche de la moelle epiniere. La persistance virale est un prealable indispensable a la survenue d'une demyelinisation. Or la sensibilite/resistance a la persistance virale varie d'une lignee consanguine de souris a l'autre. Plusieurs loci ont ete individualises, l'un d'eux, le locus h-2d, exercant un effet majeur. En outre, l'allele resistant est dominant sur l'allele sensible. La souris resistante c57bl/6 ne possede qu'un seul gene de classe i, le gene h-2d b, situe a l'interieur de la region h-2d. Nous avons montre que le gene de classe i h-2d b lui-meme est le gene qui confere la resistance a la souris c57bl/6. Des souris normalement sensibles fvb/n (h-2 q) exprimant le transgene h-2d b deviennent resistantes a la persistance du virus de theiler. De plus, des souris de fond genetique resistant (h-2 b) et depourvues de gene h-2d b deviennent sensibles a la persistance virale, contrairement aux souris de meme fond genetique et depourvues de gene h-2k b. L'analyse genetique a confirme le role proeminent de la region h-2d par rapport a la region h-2k dans d'autres haplotypes. Nous avons etudie les roles respectifs des genes h-2d b et h-2k b en utilisant des souris fvb/n transgeniques pour l'un ou l'autre gene. Afin de determiner la region de la molecule de classe i responsable des differences fonctionnelles entre les molecules h-2d b et h-2k b, nous avons construit des souris fvb/n exprimant un transgene chimere h-2k b dans lequel les exons 2 et 3 ont ete remplaces par ceux du gene h-2d b. La proteine chimere est capable de presenter des peptides viraux h-2d b-restreints dans un

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