Détection et exclusion de facteurs de risque génétiques dans les maladies multifactorielles application à l'étude du déterminisme de la sclérose en plaques

par Sophie Eichenbaum-Voline

Thèse de doctorat en Statistiques

Sous la direction de Bernard Prum.

Soutenue en 2000

à Paris 5 .

Le jury était composé de Bernard Prum, Laurent Abel, Françoise Clerget-Darpoux, Josué Feingold, Bertrand Fontaine, Michaël Knapp, Mark Lathrop, Florence Muri.

mots clés

• Sclerose en plaque
• Homme
• Facteur risque
• Pathogénie
• Déterminisme génétique
• Marqueur génétique
• Liaison génétique
• Criblage
• Génétique
• Sclérose en plaques
• Statistique

Résumé

La recherche d'un facteur de risque génétique d'une maladie s'appuie sur l'information fournie par des marqueurs en suivant deux stratégies : le criblage systématique, analyse de l'ensemble du génome ou la stratégie de gènes candidats consistant à tester les gènes dont on soupçonne un rôle dans la maladie. Il s'agit de mettre en évidence une corrélation entre l'expression de la maladie et celle du marqueur : la liaison génétique. Le MLS est un test de liaison fonde sur la comparaison des marqueurs chez des germains atteints. Lorsque les génotypes des parents sont inconnus, les fréquences alléliques doivent être spécifiées ainsi que les distances entre marqueurs. Nous montrons qu'une erreur de spécification peut augmenter la valeur du MLS, et conduire à un rejet à tort de l'hypothèse H0. Le calcul de la loi exacte nous donne la puissance en fonction de l'effet du gène. Nous avons ainsi montre la grande variation et la faible puissance du MLS pour détecter des petits effets/ l'EMT consiste à exclure des régions du génome ne contenant pas un gène à effet donné. Ce test permet d'établir une hiérarchie entre les gènes candidats ou entre les régions chromosomiques. Le seuil d'exclusion utilise dans la littérature est -2 sans que cependant aucun risque d'erreur ne soit jamais associe à la décision. Nous avons étudié ces risques en stratégie de gènes candidats en calculant la loi exacte de l'EMT et en criblage systématique en réalisant des simulations pour divers modèles génétiques. Nous montrons que l'utilisation de ce seuil rend l'EMT très conservateur et peu puissant pour exclure des facteurs à faible effet. Parallèlement au travail théorique, nous avons étudié le rôle des facteurs de croissance des oligodendrocytes et des cytokines dans le déterminisme génétique de la sclérose en plaques, maladie complexe affectant le système nerveux central. Cette étude a permis de mettre en avant les avantages de la stratégie de gènes candidats dans l'étude des maladies complexes.

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