Différenciation et apoptose des cellules érythroleucémiques de Friend : implication des facteurs transcriptionnels NF-E2 et C-JUN

par Virginie Poindessous-Jazat

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jacqueline Robert-Lézénès.

Soutenue en 2000

à Paris 5 .

Le président du jury était Yves Goussault.

Le jury était composé de Jacqueline Robert-Lézénès, Yves Goussault, Chantal Cremisi, Annette Kragh Larsen, Georges Uzan.

Les rapporteurs étaient Chantal Cremisi, Annette Kragh Larsen.


  • Résumé

    Les leucémies se caractérisent par un défaut de différenciation et d'apoptose. Le but de mes travaux a été d'étudier certains facteurs contrôlant ces deux processus dans les cellules leucémiques en prenant comme modèle les cellules de Friend. Les cellules érythroleucémiques de Friend (MEL) sont capables de se différencier lorsqu'elles sont traitées par divers inducteurs dont le DMSO. L'induction de la différenciation terminale des cellules MEL conduit à la formation de cellules produisant de l'hémoglobine et ayant perdu leur capacité de prolifération. Dans la première partie de mon travail, j'ai étudié l'implication du facteur transcriptionnel NF-E2/p18 dans la différenciation érythroide des cellules MEL. Des transfections stables des cellules MEL par des vecteurs d'expression de p18 en configuration sens et antisens ont été réalisés et ont permis de montrer que ce facteur était nécessaire a l'expression des globine. Par ailleurs des analyses de l'activité de fixation à l'ADN (gel retard) et ainsi que des études de transcription transitoire nous ont permis de montrer que p18 participe à la différenciation des MEL en augmentant l'activité de fixation et l'activité transactivatrice de NF-E2 nécessaire a la transcription des gènes globine. La 2ème partie de mon travail a consisté à rechercher si le proto-oncogène C-JUN régule le processus de maturation terminale des MEL ainsi que leur apoptose. Il avait été montré dans le laboratoire que le facteur C-JUN inhibait la synthèse d'hémoglobine en interagissant avec le complexe NF-E2. Nous avons recherché si C-JUN pouvait réguler l'arrêt de prolifération au cours de l'induction de la différenciation des MEL par le DMSO. Nous avons montré que C-JUN ne bloquait pas le programme de maturation terminale car les cellules surexprimant C-JUN sont toujours capables d'être bloquées en g 0/g 1 après traitement par le DMSO. Ainsi C-JUN découple le programme de synthèse d'hémoglobine de celui de la maturation terminale. L'analyse des clones de cellules MEL exprimant ou non C-JUN a permis de montrer que C-JUN augmentait la sensibilité a l'apoptose spontanée ou induite par différentes drogues (etoposide, anisomycine et daunorubicine). De plus, bien que les cellules différenciées par le DMSO présentent un retard à l'apoptose par rapport aux cellules non différenciées, C-JUN accélère aussi l'apoptose des cellules induites à se différencier. Par contre l'apoptose provoquée par la privation en sérum est retardée dans les cellules exprimant C-JUN. L'ensemble des résultats indiquent que le proto-oncogène C-JUN, facteur transcriptionnel ubiquitaire, peut réguler les processus de différenciation et d'apoptose des cellules érythroleucémiques de Friend.


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  • Détails : 1 vol. (266 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 226-264

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