Amphiphiles galactosyles, analogues structuraux du galactosylceramide, comme inhibiteurs de l'infection par le virus de l'immunodeficience humaine

par BARBARA FAROUX CORLAY

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Pierre Vierling.

Soutenue en 2000

à Nice .

mots clés

• Galactose
• Composés amphiphiles

Résumé

Bien que les medicaments anti-vih actuels permettent de prolonger de maniere indiscutable l'esperance de vie des malades, il est necessaire d'ameliorer le traitement et d'elargir l'arsenal therapeutique. Dans ce contexte, nous nous sommes interesses a une etape precoce du cycle de replication du vih, son entree dans la cellule. Nous avons choisi de viser la glycoproteine de surface virale, la gp120 (et plus precisement la boucle v3 de la gp120), en mimant le recepteur cellulaire galactosylceramide (galcer), identifie, in vitro, comme recepteur du vih dans deux types de cellules humaines, les oligodendrocytes du cerveau et les cellules epitheliales de la muqueuse intestinale. Nous avons donc concu, developpe et evalue le potentiel inhibiteur anti-vih des quatre familles de -galactopyranosides mono- et bi-catenaires suivants : les galactosylserinamides (galser), les galactosylcysteinamides (galcys), les galactosylethanolamides (galae) et les lactobionamides (lac), derives respectivement de la serine, de la cysteine, de l'ethanolamine et de l'acide lactobionique. Le compose galae et certains composes galser se distinguent par la presence d'un groupement anionique (carboxylate, sulfate, sulfonate, phosphate) sur la partie terminale de la chaine alkyle. Des voies de synthese d'une grande souplesse nous ont permis d'acceder a ces differents amphiphiles galactosyles avec de bons rendements. Parmi les vingt-trois molecules preparees, cinq galactosylserinamides presentent une activite moderee anti-vih sur des cellules exprimant le recepteur cd4 (principal recepteur cellulaire pour le vih). Il s'agit soit des composes monocatenaires, soit des bicatenaires dont une des chaines alkyles est fonctionnalisee par un groupement sulfate ou sulfonate. Les galactosylcysteinamides, les lactobionamides et le compose galactosylethanolamide ne possedent pas d'activite antivirale. Ces resultats biologiques ont permis d'approfondir les relations structure-activite de ce type de composes.

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