5-fluorouracile et 5-fluorocytosine : synthèse et étude de dérivés nucléosidiques et pronucléotidiques à visées antitumorale et antivirale

par Laurent Hollecker

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale et industrielle

Sous la direction de Gilles Gosselin.

Soutenue en 2000

à Montpellier 2 .

mots clés

• Antiviraux -- Synthèse (chimie)
• Nucléosides -- Dérivés -- Synthèse (chimie)
• Nucléotides -- Dérivés -- Synthèse (chimie)
• Nucléosides -- Emploi en thérapeutique
• Nucléotides -- Emploi en thérapeutique
• Cancer -- Aspect immunologique
• VIH (virus)
• Virus de l'hépatite B

Résumé

Le travail presente dans ce memoire est divise en deux parties. Nous nous sommes tout d'abord interesses a de nouvelles structures phosphorylees de la 5fdu a visee antitumorale. Par la suite, nous avons entrepris la synthese et l'etude d'analogues nucleosidiques de la 5-fluorouracile (5fu) et de la 5-fluorocytosine (5fc) a visee antivirale. Le premier chapitre de cette these decrit brievement le processus de cancerogenese et les differentes classes de substances chimiques utilisees en tant qu'agents antitumoraux. Parmi celles ci, nous nous sommes interesses sur la famille des antimetabolites et plus particulierement a la 5fu, la 5-fluoro-2-desoxyuridine (5fdu), la 5-fluorocytosine (5-fc) et la 5-fluoro-2-desoxycytidine (5fdc). Dans le deuxieme chapitre, nous presentons une nouvelle strategie qui consiste en l'utilisation de prodrogues mononucleotidiques (pronucleotides). Nous avons applique cette nouvelle approche a la 5-fluoro-2-desoxyuridine (5-fdu) en realisant la synthese et l'etude de differents pronucleotides mononucleosiques et dinucleosidiques de la 5fdu incorporant les groupements enzymolabiles s-acyl-2-thioethyle (sate) et 2-oxethylsulfuryl-2-thioethyle (dte). Les resultats des evaluations biologiques effectuees sur differentes lignees cellulaires tumorales sont discutes en fonction des etudes de stabilite realisees dans differents milieux biologiques. Dans le dernier chapitre, apres avoir rappele brievement les mecanismes impliques dans la replication virale et le mode d'action des analogues nucleosidiques antiviraux, nous nous sommes consacres a la synthese stereoselective d'analogues nucleosidiques de la 5fu et de la 5fc modifies en position 2 et/ou 3 afin d'etudier l'influence de ces modifications sur l'activite antivirale. Malheureusement, a l'exception de la 5fddc et de la 5fdc, aucune des molecules synthetises dans ce chapitre n'a presentee d'activite antivirale notable.

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