Rôle des domaines PH du facteur d'échange à double spécificité Trio dans la régulation des GTPases de la famille Rho

par Jean-Michel Bellanger

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Anne Debant.

Soutenue en 2000

à Montpellier 2 .

mots clés

• Protéines du cytosquelette
• GTPases -- Commande, Théorie de la
• Actine

Résumé

Les gtpases monomeriques de la famille rho occupent une position-cle au carrefour de nombreuses voies de signalisation controlant, entre autres, l'organisation du cytosquelette d'actine. L'orchestration spatiale et/ou temporelle de leurs activites respectives est necessaire a l'accomplissement de leur fonction physiologique. Par la presence de ses deux domaines guanine-nucleotide exchange factor gefd1 et gefd2, activateurs de rhog/rac1 et rhoa, respectivement, trio represente un bon candidat pour la coordination de ces voies de signalisation in vivo. Gefd1 et gefd2 sont chacun constitues d'un domaine dh (dbl-homology), portant l'activite catalytique, suivi d'un domaine potentiel d'adressage ph (pleckstrin-homology) dont la fonction regulatrice n'est pas claire parmi les gefs specifiques des gtpases rho. Ce travail de these a eu pour objectif de mettre en evidence le role des domaines ph dans l'activite des deux domaines gef de trio. Nous avons montre que gefd1 et gefd2 sont fonctionnels in vivo et que leurs domaines ph respectifs ne sont pas equivalents pour la regulation de leurs domaines dh associes. Le domaine ph1 est en effet indispensable pour l'activite cellulaire de gefd1, tandis que le domaine ph2 ne semble pas requis pour celle de gefd2. Le domaine ph1 constitue un module d'adressage cytosquelettique dominant pour le domaine dh associe. De plus, nous avons identifie l'extremite c-terminale de la filamine 1 comme ligand specifique de gefd1, via un nouveau motif de trio comprenant le domaine ph1 et ses regions flanquantes. L'interaction triofilamine est absolument necessaire a l'activite cytosquelettique de gefd1, mais pas a celle de ses gtpases-cibles rhog et rac1. Nous proposons que la filamine constitue un scaffold pour les proteines impliquees dans le controle du cytosquelette d'actine. Cette proteine pourrait aussi representer un signal de determination spatiale de l'activite des gtpases rhog et rac1.

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