Rôle et régulation des canaux potassiques au cours de la pathologie cardiaque

par Franck Aimond

Thèse de doctorat en Physiologie

Sous la direction de Guy Vassort.

Soutenue en 2000

à Montpellier 2 .

mots clés

• Maladies cardiovasculaires -- Modèles animaux
• Insuffisance cardiaque -- Physiopathologie
• Arythmie
• Canaux potassiques
• Purines
• Transduction du signal cellulaire
• Thérapie génique
• Rats de laboratoire

Résumé

Les courants potassiques (k +) ventriculaires participent a l'equilibre de la subtile balance electrique de la repolarisation du potentiel d'action cardiaque et au maintien du potentiel de repos cellulaire. Les pathologies cardiaques congenitales ou acquises sont caracterisees par une diminution de certains de ces courants, favorisant le risque d'apparition de troubles du rythme. La comprehension des mecanismes de regulation des sous-unites proteiques formant les canaux k + devient donc un enjeu majeur dans la decouverte de nouvelles therapies geniques ou medicamenteuses a visee antiarythmique. Au cours de notre travail, nous avons pu demontre differents modes de regulation des canaux k + suite a l'infarctus du myocarde chez le rat, par l'association de plusieurs techniques d'electrophysiologie, de biologie cellulaire et moleculaire. A court terme, l'ischemie induite entraine, entre autre, une stimulation purinergique accrue, responsable de l'activation de multiples cascades intracellulaires. L'adenosine triphosphate (atp) extracellulaire active un courant k + appartenant a la nouvelle famille des canaux k + a 2 pores, trek-1. Cet effet passerait par l'acide arachidonique produit par l'activation simultanee de la phospholipase a 2 par les p 3 8mapk et p 4 2 / 4 4mapk, elles-meme respectivement activees par les cascades intracellulaires impliquant l'adenylate cyclase et les tyrosine kinases. A long terme, l'insuffisance cardiaque, est caracterisee par des changements morphologiques et electriques favorisant l'apparition d'arythmies. Sur ce modele animal, nous avons pu mettre en evidence une diminution du courant k + transitoire sortant, i t o, associee a une diminution de l'expression des sous-unites proteiques kv4. X responsables de la formation du canal natif. Nos resultats ont permis de confirmer l'effet de certaines pathologies sur l'expression genique de certains canaux k + et de mettre en evidence un nouveau mode de regulation des canaux k + par la stimulation purinergique.

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