Identification des caspases impliquées dans l'apoptose des cellules leucémiques humaines : Rôle et fonction des isoformes de la caspase-2

• Auteur / Autrice : Nathalie Droin
• Direction : Éric Solary
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Biochimie. Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épissage alternatif

Caspase-2

Cystéine-protéinases

Leucémie

Apoptose

Résumé

Les caspases sont des enzymes très conservées au cours de l'évolution dont certaines jouent un rôle effecteur au cours de la mort cellulaire par apoptose. Dans les cellules tumorales humaines exposées à un agent cytotoxique, nous avons observé une augmentation de la transcription de certains gènes codant pour ces enzymes, notamment le gène CASP-2. L'épissage alternatif de ce gène génère plusieurs isoformes dont les effets peuvent être opposés. Nous avons montré que, dans des cellules exposées aux agonistes de Fas, l'isoforme longue participe à l'activation de la procaspase-8 sans interagir directement avec les éléments constitutifs du complexe d'activation de la mort cellulaire appelé DISC. Une isoforme plus courte interfère avec la condensation de la chromatine et les modifications membranaires associées à l'apoptose des cellules U937 traitées par l'étoposide. La cytéine catalytique du motif QACRG de cette procaspase-2S semble nécessaire à cet effet. Nous avons identifié une nouvelle isoforme de la caspase-2 capable d'intéragir avec la procaspase-2L et la molécule adaptatrice RAIDD. La surexpression de cette isoforme protège partiellement les cellules Nawalma de la mort cellulaire induite par des agents cytotoxiques et les agonistes des recepteurs de mort cellulaire. Les mutations qui préviennent l'interaction de cette isoforme avec RAIDD suppriment cet effet biologique. La procaspase-2 est une enzyme qui n'est indispensable ni au développement, ni à l'apoptose mais qui module certains aspects de la mort cellulaire en accélérant ou en freinant le processus en fonction de l'isoforme synthétisée.