Contribution à l'étude physiopathologique de la bronchiolite oblitérante après transplantation pulmonaire : apports des tests fonctionnels respiratoires et de la biologie cellulaire

par Martine Reynaud-Gaubert

Thèse de doctorat en Médecine. Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Monique Badier.

Soutenue en 2000

à Aix-Marseille 2 .

mots clés

• Médecine. Appareil respiratoire
• Poumon, transplantation
• Bronchiolite oblitérante
• Fonction respiratoire
• Immunité cellulaire
• Bronchiolite oblitérante
• Transplantation pulmonaire
• Chimiokines
• Interleukine 8

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Résumé

La bronchiolite oblitérante (BO), communément admise comme la manifestation essentielle du rejet chronique (RC), constitue la principale cause de mortalité et de morbidité après transplantation pulmonaire. Son étiopathogénie reste encore incomplètement définie. L'ensemble des travaux réalisés avait pour but d'évaluer la contribution de l'immunité humorale et cellulaire dans le développement des lésions de la BO, et de dégager des éléments potentiellement utiles dans la détection précoce. Nos résultats ont montré : 1. La production post-opératoire d'anticorps lympho-cytotoxiques, de type immunoglobuline M polyclonale, sans spécificité HLA identifiable, a été corrélée de façon positive au développement d'une BO et à une infection bronchique. La participation de la réponse humorale au RC a pu ainsi être évoquée, même si l'agent antigénique "offensant" n'était pas encore identifié. 2. La complémentarité de la cytologie et du phénotype lymphocytaire alvéolaires a permis de dégager des profils cellulaires associés au rejet aigu (lymphocytose, augmentation des lymphocytes HLA-DR+) et à la BO (augmentation des neutrophiles et du rapport lymphocytaire CD4/CD8). La pertinence du suivi longitudinal du profil cellulaire du LBA était soulignée, tout particulièrement après greffe mono-pulmonaire où la surveillance fonctionnelle est inadaptée. 3. Des modifications irréversibles des tests fonctionnels explorant les voies aériennes distales (débit expiratoire maximal médian< 70%) et la distribution de la ventilation (pente d'élimination de l'azote >3%), et une neutrophilie alvéolaire (>20%), se sont révélés être des marqueurs fiables dans le dépistage précoce du syndrome de BO (SBO). 4. Une augmentation significative de l'expression alvéolaire du TGF-β et de l'IL-8, chemokine ayant un rôle déterminant dans le recrutement des neutrophiles, et une tendance à la surexpression de RANTES et MCP-1 était observée au cours du SBO. La neutrophilie et l'augmentation de l'IL-8 dans le LBA étaient fortement corrélées. Elles précédaient de plusieurs mois le diagnostic fonctionnel de SBO. Les chemokines étudiées pouvant être exprimées par les cellules épithéliales bronchiques, nos résultats pourraient l'épithélium bronchique au cœur du processus inflammatoire initial du RC.