Effets des poisons des microtubules sur le cytosquelette aux doses cytotoxiques

par Catherine Jean Decoster

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Michel Wright.

Soutenue en 1999

à Toulouse 3 .

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Résumé

Nous avons etudie l'effet des poisons des microtubules a des doses voisines des concentrations cytotoxiques sur le cytosquelette microtubulaire. Au cours de la premiere partie de notre travail, nous avons montre que les doses qui destabilisent partiellement le cytosquelette microtubulaire interphasique conduisent a la separation des centrosomes en deux unites fonctionnelles. La reversibilite de ce phenomene exige la presence de microtubules dynamiques. Ainsi, contrairement a l'opinion admise, les deux unites qui composent le centrosome sont fonctionnellement equivalentes et independantes pendant la majeure partie du cycle cellulaire. Ces resultats suggerent l'existence d'une heterogeneite de la sensibilite des microtubules a ces poisons et impliquent que la position des deux unites centrosomales, dans les cellules interphasiques, ne depend pas d'un lien physique mais d'un equilibre entre des forces generees par le cytosquelette. Dans la seconde partie, nous avons utilise la separation des unites du centrosome pendant l'interphase et la perturbation de la mitose pour determiner la cible pharmacologique de la vinflunine, un nouveau derive hemisynthetique des alcaloides de la vinca. La comparaison de l'action de la vinflunine avec celle de quatre alcaloides utilises en clinique montre que les effets cytotoxiques de ces composes antitumoraux sont compatibles avec une action destabilisatrice du cytosquelette microtubulaire interphasique et mitotique et confirme que la tubuline est la cible de ces composes.

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