Interconnexions entre voies de signalisation des récepteurs de cytokines et récepteurs couplés aux G-protéines : SHP-1, un élément critique commun des signaux transductionnels du LIF et de la somato statine

• Auteur / Autrice : Corinne Bousquet
• Direction : Christiane Susini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

Il est maintenant bien demontre que les recepteurs tyrosine kinase et les recepteurs couples aux g-proteines possedent en commun certaines voies de signalisation intracellulaires, constituant autant de noeuds de communication entre ces facteurs. En revanche, on connait peu d'exemples d'interconnexions entre cytokines et recepteurs couples aux g-proteines. Le lif (leukemia inhibitory factor) est une cytokine qui regule positivement l'axe hypothalamo-hypophyso-surrenalien (hhs), alors que la somatostatine est un neuropeptide produit dans l'hypothalamus et agissant sur les cellules hypophysaires. Les peptides lif et somatostatine agissent par l'intermediaire de recepteurs a cytokine et de recepteurs couples aux g-proteines, respectivement. Nous avons montre qu'apres fixation du lif sur son recepteur (la sous-unite lifr), lifr activait la proteine kinase jak2. Stat3 tyrosine phosphorylee par jak2, s'homodimerisait et etait transloquee vers le noyau pour transactiver la transcription du gene pomc. Deux mecanismes independants et complementaires regulant negativement l'effet stimulant du lif sur l'axe hhs, et faisant intervenir sequentiellement la proteine tyrosine phosphatase shp-1 et la proteine socs-3 (supressor of cytokine signaling). Ont ete mis en evidence. Ces proteines inactivent jak2, soit en la tyrosine dephosphorylant (shp-1), soit en bloquant son activite kinase (socs-3). Alors que shp-1 est un element de regulation negatif de l'effet du lif sur l'axe hhs, j'ai demontre que cette phosphatase constituait un effecteur positif des signaux antimitogenes inities par le recepteur de somatostatine sst2, dans les cellules cho (chinese hamster ovary) exprimant sst2 (cho-sst2) et dont la proliferation cellulaire avait ete induite par l'insuline. Ainsi activee par la somatostatine, shp-1 tyrosine dephosphorylait le recepteur de l'insuline ainsi que ses substrats irs-1 (insulin receptor substrate 1) et shc. L'ensemble de ces resultats nous a apporte une meilleure comprehension des signaux moleculaires inities par le lif et la somatostatine. Les voies de transduction de ces agents font intervenir une proteine regulatrice commune, shp-1, qui peut agir soit comme effecteur negatif (lif), soit comme effecteur positif (somatostatine). Ceci temoignent donc de la plasticite et de l'interrelation entre les voies de transduction initiees par un recepteur a cytokine et un recepteur a 7dtm.