Nucleases artificielles : conception de complexes metalliques a activite hydrolytique et mecanisme moleculaire de la coupure oxydante par le systeme mn i i itmpyp/na 2so 3/o 2

par ARIANE ANGELOFF

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean Bernadou.

Soutenue en 1999

à Toulouse 3 .

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Résumé

Les travaux presentes dans cette these concernent la conception, la synthese et l'analyse du mecanisme d'action de composes de synthese capables de mimer l'action hydrolytique d'enzymes ou l'action oxydante de composes naturels conduisant a la coupure des acides nucleiques. Dans le premier chapitre est presentee une actualisation bibliographique des connaissances sur les nucleases artificielles et la coupure hydrolytique. On notera, dans ce domaine, l'importance des ions lanthanides (comme le ce i v), et des complexes metalliques mononucleaires et dinucleaires. Creer des modeles chimiques capables de mimer l'activite des nucleases biologiques peut contribuer a une meilleure connaissance des mecanismes reactionnels mis en jeu, et a fournir de nouveaux outils pour la biologie moleculaire. Le ligand : 2,9-dicarboaldoxime-1,10-phenanthroline a ete concu pour presenter un site de chelation pour le metal et egalement deux groupes oximes susceptibles de favoriser l'hydrolyse du lien phosphodiester de l'acide nucleique. La synthese du ligand, la caracterisation (notamment par diffraction de rx) de plusieurs complexes metalliques zn(ii), cu(ii), co(ii), ni(ii), cd(ii) ainsi que quelques essais preliminaires d'hydrolyse font l'objet du deuxieme chapitre. Le troisieme chapitre concerne la coupure oxydative d'acides nucleiques par une metalloporphyrine mn i i itmpyp meso-tetrakis(4-n-methylpyridiniumyl)porphyrine de manganese activee en presence du couple sulfite/o 2. Celle-ci est capable selon un mode d'activation rappellant celui du cytochrome p-450, d'induire des coupures semblables a celles provoquees lorsque l'activation est realisee en presence de khso 5. Une methode directe est proposee pour une caracterisation specifique de la fonction aldehyde creee sur l'extremite 5 d'un oligonucleotide. Divers produits d'oxydation sur les residus guanine ont egalement ete caracterises par clhp/esi-sm.

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