Synthèse asymétrique de composés gem-diarylméthanes, précurseurs de molécules d'interêt biologique, sous l'influence d'un ligand chiral, la (-)-spartéine, ou d'un agent de protonation chiral

par Laurence Prat

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Jean Bourguignon.

Soutenue en 1999

à Rouen .

mots clés

• Synthèse chimique
• Enantiosélectivité
• Lithiation
• Fixation biologique
• Inhibiteur recapturé
• Sérotonine
• Antidépresseur
• Psychotrope
• Lithium(S-butyl)
• Pyridine(2-1-phényléthyl)
• Pyridine(2-benzyl)
• Quinoléine -- Dérivés
• Pyridine -- Dérivés
• Benzène -- Dérivés
• Relations structure-activité
• Affinité chimique
• Alkylation
• Spartéine
• Chlorphénamine
• Ligands (biochimie)
• Composés hétérocycliques
• Composés aromatiques
• Récepteurs de la sérotonine

Résumé

La structure gem-diarylméthanes étant présente dans de nombreuses molécules d'intérêt biologique et l'activité étant souvent liée à la configuration du centre stéréogène, nous avons élaboré une méthode simple et directe permettant d'obtenir les gem-diarylméthanes énantiomériquement enrichis. L'utilisation du couple sec-buli/(-)-spartéine nous a permis de réaliser: _ l'alkylation énantiosélective de la 2-benzylpyridine conduisant a la 2-(1-phényléthyl)pyridine avec un excès énantiomérique de 52%, _ la déracémisation de la 2-(1-phényléthyl)pyridine nous permettant d'obtenir selon l'agent de protonation utilisé, soit l'un soit l'autre des deux énantiomères avec une énantiosélectivité de 65%, _ la déracémisation de la N-méthyl-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine conduisant à un excès énantiomérique de 88%. La protonation énantiosélective à l'aide d'une source de proton chirale nous a permis d'obtenir, la (R)-2-(1-phényléthyl)pyridine avec un excès énantiomérique de 84% et la (R)-chlorpheniramine avec une énantiosélectivité de 75%. Les composés de la famille des 4-aryl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines que nous avons étudié ont présenté, lors de tests biologiques, une bonne affinité vis à vis de certains sous-types de récepteurs de la sérotonine. Nous avons alors réalisé la synthèse de nouveaux composés de cette famille, les N-méthyl-4-pyridyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoleéines, l'atome d'azote du cycle pyridinique pouvant être situé en position 2, 3 et 4.

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