Rôle des enzymes fibrinolytiques dans la motricité cellulaire et le remodelage matriciel

par Shahsoltan Mirshahi

Thèse de doctorat en Biologie. Hématologie

Sous la direction de Claudine Soria.

Soutenue en 1999

à Rouen .

mots clés

• Fibrinolyse
• Cellules -- Migration
• Plasminogène
• Matrice extracellulaire
• Activateurs du plasminogène
• Cornée
• Fibroblastes

Résumé

Les enzymes de la fibrinolyse sont impliqués dans la migration cellulaire et le remodelage de la matrice extra cellulaire. L'urokinase (u-PA) associée à la membrane cellulaire par son récepteur (Pu-PAR) est impliquée dans la migration des cellules. Il était admis quand nous avons fait ce travail que l'effet était lié à la dégradation des protéines de la matrice péricellulaire et l'activation de certains facteurs de croissance. Nous avons apporté dans ce travail un nouveau concept du mécanisme d'action de 1'u-PA, dans lequel on met en évidence une signalisation induite lors de la fixation de l'u-PA à la membrane cellulaire, qui se traduit par une activation des tyrosine kinases. Celle ci est responsable de la motricité cellulaire en modifiant le cytosquelette. Ce travail a pu être montré grâce à un modèle original utilisant des lignées de cancer de l'ovaire. Ce concept a été confirmé car le blocage de la signalisation, fait perdre aux cellules leur capacité migratoire. Le rôle des enzymes de la fibrinolyse, par dégradation de certaines protéines matricielles, est également impliqué dans la remodelage de la matrice extra cellulaire. La cornée a été étudiée car à ce niveau les dépôts matriciels sont très vite accompagnés de troubles cliniques. Ainsi, il a été montré que les fibroblastes cornéens sécrétaient à la fois du t-PA et de l'u-PA , activité modulée par la sécrétion de PAI-1. Ainsi nous avons montré que les fibroblastes de la cornée se comportaient comme des fibroblastes embryonnaires. La mise en évidence de récepteurs pour le plasminogène et pour l'u-PA au niveau de ces cellules entraîne la fixation simultanée d'u-PA et de plasminogène avec génération locale de plasmine qui dégrade certaines protéines matricielles et nous suggérons que cette intense activité fibrinolytique pourrait être impliquée dans la transparence de la cornée. Du fait de l'orientation du laboratoire, les anomalies de la matrice liées à la présence de dépôts de fibrine ont été également analysées. Cette étude a concerné la pathogénie des ulcères variqueux. Nous avons montré que les ulcères étaient liés à la création d'un manchon de fibrine périvasculaire empêchant la diffusion de l'oxygène et à la dégradation de certaines protéines matricielles par l'élastase leucocytaire. Dès lors le rôle du TNF alpha a été envisagé. Ce concept a eu des répercussions thérapeutiques car l'administration d'inhibiteur de TNF aux malades améliore les anomalies biologiques et cliniques.

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