Les récepteurs au glutamate de type NMDA : étude de leur expression au cours du développement et dans deux modèles animaux d'épilepsie ; étude des relations structure/fonction et des interactions avec les protéines à domaines PDZ

par Amina Rafiki Bassera

Thèse de doctorat en Endocrinologie et interactions cellulaires

Sous la direction de Michel Khrestchatisky.

Soutenue en 1999

à Paris 11 .

Le président du jury était Claude Kordon.

Le jury était composé de Michel Khrestchatisky, Claude Kordon, Jean-Michel Arrang, Christophe Mulle, Philippe Vernier.

Les rapporteurs étaient Jean-Michel Arrang, Christophe Mulle.

mots clés

• Récepteurs NMDA
• Développement neurologique
• Épilepsie
• Glutamates
• Encéphalite à anticorps anti-récepteur N-méthyl-D-aspartate
• Domaines PDZ

Résumé

Le Glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le SNC. Ses effets sont médiés par sa liaison à une famille de récepteurs membranaires. Parmi ces récepteurs, ceux de type NMDA jouent un rôle important dans le développement neuronal et dans les processus d'apprentissage et de mémorisation du fait de leur perméabilité au Ca2+. Ces récepteurs sont également impliqués dans diverses neuropathologies notamment dans les lésions neuronales associées à l'épilepsie. Nous avons étudié la régulation de l'expression des sous unités NR1 et NR2 du récepteur NMDA au cours du développement neuronal et dans deux modèles animaux d'épilepsie. Nous avons également étudié certaines relations structure / fonction et l'interaction des sous unités avec les protéines à domaines PDZ, PSD-95 et SAP97. Nos résultats montrent au cours de l'ontogenèse une régulation qualitative et quantitative des ARNm codant différentes sous unités du récepteur NMDA et des variants protéiques de NRl. Notre étude développementale nous a permis de cloner et de caractériser de nouveaux variants de la sous unité NR2C. Nous avons montré dans un modèle d'épilepsie induite par le kaïnate une régulation différentielle chronique de l'expression des variants de la sous unité NRl. Par contre dans un modèle d'épilepsie induite par le MAM (methylazoxymethanol) qui génère des dysplasies corticales, l'expression des récepteurs NMDA ne subit aucun changement significatif. Par ailleurs, nous avons étudié, par la technique génétique du double hybride dans la levure, l' interaction entre différentes sous unités du récepteur NMDA et les protéines à domaines PDZ, PSD-95 et SAP97. Nous proposons une distribution dendritique de SAP97 et montrons une co­distribution des protéines NR2A, PSD-95 et SAP97 dans de nombreuses structures et cellules du SNC.

Pas de résumé disponible.