Conception et synthese de ligands melatoninergiques par chimie combinatoire en phase solide

par CECILE PEGURIER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Michel Langlois.

Soutenue en 1999

à Paris 11 .

mots clés

Résumé

La melatonine, neurohormone secretee dans la glande pineale pendant les periodes d'obscurite, regule les rythmes circadiens et circannuels de la plupart des especes vivantes. La melatonine est impliquee dans la regulation du sommeil, de l'humeur, des cycles de reproduction chez les especes photosensibles. Etant donne l'existence de plusieurs sous-types de recepteurs melatoninergiques, la synthese de molecules capables de reconnaitre selectivement ces recepteurs est une etape importante dans la determination du role de la melatonine et la caracterisation de ses recepteurs. Nous avons mis au point une strategie de synthese combinatoire sur support solide et genere des bibliotheques d'une centaine de ligands melatoninergiques afin d'explorer certains aspects du pharmacophore melatoninergique. Une dizaine de substituants ont ete introduits respectivement au niveau de la fonction n-acyle et du groupe o-alkyle. Deux bibliotheques de 108 et 175 molecules ont permis d'explorer largement le motif benzenique et egalement le naphtalene et la tetraline. Ainsi, des elements de relations structure-activite ont ete trouves. Notamment, l'occupation de la position en ortho de la chaine laterale ethylamide entraine une legere selectivite mt 2. Une selectivite mt 1 (facteur 33) a ete egalement detectee avec un substituant o-octyle.

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