Une nouvelle strategie pour la synthese totale d'alcaloides cyclopeptidiques : syntheses totales de la sanjoinine g1 et de la mauritine a. application de la reaction de s nar a la synthese de modeles de l'ustiloxine d, agent antimitotique

par TAOUES LAIB

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jieping Zhu.

Soutenue en 1999

à Paris 11 .

mots clés

Résumé

Les alcaloides cyclopeptidiques appartiennent a une famille de produits naturels macrocycliques constitues d'une chaine polypeptidique fermee par une liaison ether aryl-alkyl. Ces composes basiques constituent a eux seuls une tres grande famille de produits naturels. Malheureusement, les proprietes biologiques sont encore mal connues et toutes les syntheses realisees jusqu'a present, selon diverses strategies, sont peu satisfaisantes par manque d'une bonne methode de macrocyclisation. Une nouvelle methode de macrocyclisation basee sur la reaction de s nar intramoleculaire permettant de former la liaison ether aryl-alkyl a ete mise au point lors de ces travaux pour la synthese de macrocycles a 14 chainons (tres difficiles a obtenir). Nous avons ensuite applique cette methode a la synthese totale de la sanjoinine g1. Dans le cadre de cette synthese, un nouveau synthon chiral, le d-n, n-dibenzylserinal (otbdms) a ete developpe et applique a la synthese d'amino-diols enantiomeriquement purs et a la synthese de la (2s, 3s)--hydroxyleucine. De plus, nous avons developpe une synthese chimioenzymatique de 2-amino-1-aryl-alcools chiraux tels que le (r) 2-amino-1-aryl-ethanol en demontrant un remarquable effet de co-solvant sur l'enantioselectivite de l'enzyme hle. Apres ces bons resultats, nous nous sommes ensuite interesses a la synthese totale de la mauritine a, autre produit naturel appartenant a une autre classe d'alcaloides cyclopeptidiques a 14 chainons. Nous voulions montrer que dans le cas de la mauritine a, contenant une -hydroxyproline, la macrocyclisation par s nar serait beaucoup plus facile a realiser que dans le cas de la sanjoinine g1 car la proline favoriserait le repliement de la molecule et ainsi la cyclisation. Cette hypothese a bien ete confirmee par les resultats. Enfin, nous avons aussi applique la reaction de s nar a la synthese de deux modeles simplifies de l'ustiloxine d (mycotoxine antimitotique), metacyclophane a 13 chainons contenant aussi une liaison ether aryl-alkyl endocyclique.

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