Synthese formelle de la manzamine cPreparations de c-glycosides : approches synthetiques d'un analogue c-glycosidique de l'antigene tn

par THIERRY VIDAL

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Yves Langlois.

Soutenue en 1999

à Paris 11 .

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Résumé

La manzamine c est un alcaloide d'origine marine possedant une activite cytotoxique interessante. Sa synthese formelle a ete realisee en 12 etapes avec un rendement global de 10%. L'elimination de sila-cope est l'etape-cle permettant de creer et de controler la geometrie de la double liaison de l'azacycloundecene. L'autre originalite de cette synthese reside dans la coupure non hydrogenolysante d'une liaison azote-benzyle. L'antigene tn est un marqueur specifique de nombreuses cellules cancereuses. Son utilisation en therapie du cancer semble prometteuse. Toutefois, son instabilite in vivo limite le developpement de cette nouvelle forme de therapie. L'utilisation de l'analogue c-glycosidique permettant d'eliminer ce defaut. Au cours de cette approche, trois nouvelles methodes de synthese de c-glycosides ont ete developpees. Dans un premier temps, des reactions tandem wittig-michael entre des derives de la d-galactosamine et des ylures stabilises ont permis, dans un cas seulement, d'obtenir des -c-glycosides. Dans une deuxieme approche, des transpositions originales de claisen-ireland d'ethers d'enols exo-methylenes, ont permis de preparer avec de bons rendements mais une faible diastereoselectivite, des glycals fonctionnalises. Cette strategie est utilisee pour preparer un intermediaire avance de l'analogue c-glycosidique de l'antigene tn. Enfin, la preparation de pyranolactones et de bis-ethers bicycliques via une fermeture de cycle par metathese est decrite dans une troisieme approche. Celle-ci permet d'envisager des syntheses efficaces de l'analogue de l'antigene tn ou de toxines marines.

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