Apoptose neuronale au cours du sida

par Homa Adle-Biassette

Thèse de doctorat en Biologie du vieillissement

Sous la direction de Françoise Gray.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

mots clés

• Apoptose
• VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
• Neurones
• Démence associée au SIDA
• Axones
• Microglie

Résumé

Nous nous sommes intéressés aux 2 complications neurologiques invalidantes directement liées au VIH: la démence du SIDA et les polyneuropathies sensitives distales. Le but de cette étude était de mettre au point et d'évaluer la technique de TUNEL, de mettre en évidence une apoptose neuronale et d'évaluer son rôle dans la pathogénie de ces troubles. Dans le ganglion rachidien nous avons détecté des neurones TUNEL+ chez 9/19 sidéens, 0/3 séropositifs asymptomatiques et 1/11 HIV, Ils étaient significativement plus abondants chez les sidéens en particulier ceux atteints de neuropathie. Cependant, l'absence de relation directe entre la perte neuronale et la neuropathie suggère l'existence d'un dysfonctionnement neuronal plutôt qualitatif que quantitatif, ou une perte sélective de certaines sous-populations neuronales. Dans le système nerveux central, nous avons détecté des neurones TUNEL+ dans le cortex de 12 sidéens mais pas chez les 7 séronégatifs; 1 seul neurone était positif chez 1/4 des oatients HIV+ L'apoptose neuronale était corrélée à l'atrophie cérébrale, mais pas aux troubles cognitifs ni à l'encéphalite à VIH. Dans une étude plus large (20 SIDA suivis prospectivement sur le plan neuropsychologique, 10 HIV+ et 10 HIV-) étudiant 4 régions du cerveau, nous avons trouvé d'évidentes corrélations topographiques entre l'apoptose neuronale, le stade de la maladie, l'expression des protéines du VIH, l'activation (micro)gliale et les lésions axonales. Dans les noyaux gris centraux (NG), il existait une bonne corrélation entre 1 apoptose neuronale, l'expression de la p24 et l'activation gliale. De façon remarquable, l'expression des radicaux libres n'était observée que chez les 3 patients déments. Dans le cortex, en revanche, 1'apoptose neuronale semblait plutôt secondaire à une atteinte axonale de la substance blanche sous-jacente. Notre étude suggère que les troubles cognitifs des sidéens reflètent une souffrance neuronale dans les NG résultant de l'action combinée des protéines virales et de l'activation (micro)gliale, peut être par le biais d'un choc oxydatif Cependant, bien que l'apoptose, ou la perte neuronale qui en résulte puissent induire des troubles cognitifs, elles représentent probablement le stade ultime de la souffrance neuronale, mais ne sont ni nécessaires m inéluctables.

Titre traduit

Neuronal apoptosis in AIDS

Résumé

We describe a variety of HIV-induced lesions of the nervous system, with neuronal loss of variable severity resulting, at least partly, from an apoptotic process. We demonstrate that, the prevalence of DNA breaks in neurons of the dorsal root ganglia is higher in AIDS patients than in controls (P < 0. 05), specially in patients with peripheral sensory neuropathy (P < 0. 04). In the CNS However, no correlation could be established between neuronal apoptosis and HIV dementia (HIVD). From our study of HIV infected patients, it appeared that neuronal apoptosis in the CNS is probably not related to a single cause. Microglial and glial activation, directly or indirectly related to HIV infection, plays a major role in neuronal apoptosis possibly through the mediation of oxidative stress. In our patients with full-blown AIDS, this mechanism predominated in the basal ganglia and correlated well with HIVD. Axonal damage, either secondary to microglial activation, or to systemic factors also contributes to neuronal apoptosis. Although massive neuronal loss may be responsible for HIVD in occasional cases, we conclude that neuronal apoptosis is a late event and does not represent the main pathological substrate of HIVD. The dementia more likely reflects a specific neuronal dysfunction resulting from the combined effects of several mechanisms, some of which may be reversible. Introduction of HAART dramatically improved the incidence of peripheral sensory neuropathy and the patient survival. However, its impact on the incidence and course of HIVD remains debatable. In our series, the incidence of HIVE has dramatically decreased since the introduction of multitherapies, but a number of cases remain whose cognitive disorders persist, despite HAART. The poor CNS penetration of many antiretroviral agents is a possible explanation, but irreversible "burnt out" HIV-induced CNS changes may also be responsible.