Formulation d'un gel de poloxamer 407 comme vecteur d'antibiotiques : pharmacocinetique et pharmacodynamie in vitro, pharmacocinetique et efficacite in vivo dans un modele experimental d'infection a staphylocoque sur corps etranger

par MARIE-LAURE VEYRIES GUTHAUSER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Bernard Rouveix.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

Le traitement des infections sur corps etranger demeure un probleme preoccupant, notamment en chirurgie orthopedique. La vancomycine et la gentamicine occupent chacune une place importante dans le traitement de ce type d'infection. Ce travail evalue la faisabilite et l'efficacite de l'administration locale de ces antibiotiques a l'interieur d'une matrice de poloxamer 407. Les proprietes rheologiques particulieres de ce vehicule permettent son administration sous forme liquide directement au site recherche, et sa gelification in situ a la temperature corporelle. L'association de l'antibiotique au poloxamer n'alterait ni l'activite anti-infectieuse de l'antibiotique, ni les proprietes physiques du gel. L'etude des proprietes diffusionnelles de cette association a montre une liberation prolongee de l'agent anti-infectieux tant in vitro qu'in vivo, chez l'animal sain et infecte. L'adherence bacterienne est une etape primordiale de la colonisation de la surface d'un corps etranger, elle est suivie de la formation d'un biofilm qui enveloppe et protege les germes des defenses de l'hote et de l'activite des antibiotiques. In vitro, nos resultats ont montre que le poloxamer 407 agit de deux manieres sur le developpement de s. Aureus et s. Epidermidis a la surface d'un corps etranger : en diminuant le nombre de bacteries adherentes, et en restaurant la sensibilite des bacteries adherentes residuelles a l'activite des antibiotiques. In vivo, sur un modele d'infection a s. Aureus sur cage tissulaire chez le cobaye, l'administration locale d'une association vancomycine / poloxamer 407 a permis d'inhiber l'adhesion des bacteries au corps etranger et de steriliser le site d'inoculation. Ces donnees suggerent que le poloxamer 407 est un vehicule adapte pour une antibiotherapie locale, particulierement au niveau de zones faiblement vascularisees et/ou lors de l'utilisation d'antibiotiques a faible index therapeutique.

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