Role de la voie du no/gmpc et des phosphodiesterases dans la regulation du courant calcique des myocytes cardiaques

• Auteur / Autrice : Grégoire Vandecasteele
• Direction : Rodolphe Fischmeister
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Les regulations neuroendocriniennes de la fonction cardiaque font souvent intervenir les cascades de nucleotides cycliques. L'acetylcholine, le mediateur du systeme nerveux parasympathique, s'oppose aux effets inotrope et chronotrope positifs des agonistes -adrenergiques en inhibant la synthese d'ampc par l'adenylate cyclase. Toutefois, d'autres mecanismes peuvent etre envisages. Il a ete propose que l'activation de la no-synthetase endotheliale et l'elevation de gmpc participent a la regulation -adrenergique et sont indispensables aux effets muscariniques dans le cur. Cette hypothese a ete testee sur les canaux calciques cardiaques de type l qui representent une cible de choix des cascades de l'ampc et du gmpc. La regulation du courant calcique macroscopique i c a genere par ces canaux a ete etudiee dans les myocytes atriaux humains par la technique de patch-clamp. Nos resultats montrent que l'effet inhibiteur de l'acetylcholine sur i c a n'est pas altere par le blocage pharmacologique de la voie du no/gmpc. Une etude detaillee de la frequence, de la force de contraction et du courant calcique chez des souris dont le gene de la no-synthetase endotheliale a ete invalide ne revele aucune difference pour ces trois parametres. En particulier, leurs regulations -adrenergique et muscarinique ne sont pas modifiees. Pourtant, les composants distaux de la voie du no/gmpc regulent i c a puisque l'application d'un donneur de no, la perfusion intracellulaire de gmpc, ou l'inhibition des phosphodiesterases stimulent fortement i c a dans les myocytes atriaux humains. La conclusion majeure de ce travail est que la voie du no/gmpc n'est pas obligatoire au controle parasympathique de la fonction cardiaque. Par consequent, l'inhibition de l'adenylate cyclase apparait comme le mecanisme preponderant pour expliquer les effets inhibiteurs de l'acetylcholine. Le gmpc se presente comme un modulateur, par le biais des phosphodiesterases, du niveau d'ampc des myocytes atriaux humains.