Etude fonctionnelle de la proteine tel et des onco-proteines derivees tel-pdgfr et tel-jak2

• Auteur / Autrice : CLEMENCE CARRON
• Direction : Michel Morange
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les regulateurs transcriptionnels de la famille ets participent a divers processus oncogeniques chez l'homme. Ils sont impliques sous forme de proteines de fusion issues de translocations chromosomiques specifiques. Tel appartient a la famille ets. Tel est remanie dans plusieurs leucemies humaines. Dans ces remaniements chromosomiques, tel est fusionne a differents partenaires (pdgfr, abl, jak2, tkc, aml1). Le plus souvent, c'est la partie 5 de tel qui est fusionnee a la portion 3 des genes partenaires. Cette region de tel code, notamment, un domaine conserve entre certaines proteines ets, le domaine b. Les proprietes biochimiques et fonctionnelles du domaine b n'etaient pas connues au moment ou nous avons debute nos travaux. Nous avons etudie le role du domaine b de tel dans la fonction de la proteine tel sauvage ainsi que dans les proteines de fusion tel-pdgfr et tel-jak2. Nous avons montre que le domaine b de tel est un domaine d'interaction proteique homotypique. Cette propriete est specifique du domaine b de tel car le domaine b d'autres proteines ets ne presente pas cette capacite d'auto-association. Nous avons montre que tel-pdgfr forme des homo-oligomeres in vivo. Cette auto-association permet l'activation constitutive de l'activite tyrosine kinase intrinseque de tel-pdgfr. Les proprietes mitogeniques de tel-pdgfr reposent sur la capacite du domaine b de tel a induire son auto-association. Par ailleurs, nous avons montre que, contrairement a la majorite des proteines ets qui sont des activateurs transcriptionnels, tel est un represseur. Cette propriete repose en partie sur la capacite de tel a s'auto-associer. Enfin, nous avons teste les proprietes oncogeniques de tel-jak2 in vivo en generant et en etudiant des souris transgeniques exprimant cette proteine dans le lignage lymphoide. Ces animaux developpent des leucemies t fatales. Ces resultats ont permis de definir l'implication du domaine b de tel dans le fonctionnement de tel sauvage et dans les proprietes transformantes des proteines derivees tel-pdgfr et tel-jak2. Les animaux transgeniques que nous avons generes seront utiles pour analyser in vivo l'importance des voies de signalisation de jak2 dans les processus oncogeniques. Ces animaux ouvrent aussi la perspective d'un developpement d'experimentations a but therapeutique.