Etude de l'homeostasie glucidique dans un modele de souris transgenique surexprimant l'ectodomaine du recepteur de l'insuline humain

par VALERIE VIARD AUTIER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Gilbert Béréziat.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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Résumé

Le diabete non-insulinodependant se caracterise par une hyperglycemie a jeun et postprandiale dont l'origine est la presence conjointe d'un defaut de secretion et d'action de l'insuline. A l'heure actuelle, on ne sait pas lequel de ces deux defauts constitue le primum movens de la maladie. Quelle qu'en soit la cause initiale, l'hyperglycemie qui s'en suit peut contribuer par elle meme a l'aggravation du defaut d'action et ou de secretion de l'insuline. Il s'agit du concept de glucotoxicite. Ce concept a fait l'objet de nombreux travaux sans apporter de conclusions claires, la principale difficulte residant probablement dans l'absence de modele reproduisant un etat d'hyperglycemie chronique sans alteration d'un des organes cles impliques dans la regulation de l'homeostasie glucidique. En utilisant la partie extracellulaire (ectodomaine) sous forme soluble du recepteur de l'insuline pour lier une fraction de l'insuline circulante, nous avons cree un modele transgenique d'hyperglycemie chronique chez la souris sans atteinte primaire de la fonction pancreatique ni des organes cibles de l'action de l'insuline. Les travaux presentes dans ce memoire rapportent l'etude des consequences de cette hyperglycemie chronique sur l'action et la secretion de l'insuline. A l'etat post-absorptif, c'est-a-dire en l'absence d'apport exogene de glucose, les animaux transgeniques sont hyperglycemiques et hyperinsulinemiques. Un fraction importante de l'insuline circulante est effectivement liee a l'ectodomaine mais l'insulinemie libre, donc potentiellement active reste plus elevee chez les animaux transgeniques comparativement aux temoins. L'association d'une hyperglycemie et d'une hyperinsulinemie suggerent l'existence d'une resistance a l'action de l'insuline comme en temoignent egalement l'intolerance au glucose lors d'un test par voie intraveineuse et l'augmentation de la production hepatique de glucose observees chez les animaux transgeniques. Lors d'un champ hyperglycemique, la secretion d'insuline est tres augmentee chez les animaux transgeniques. Cette augmentation s'accompagne d'une hypersensibilite du pancreas au glucose demontree lors d'incubation statique d'ilots isoles in vitro. En conclusion, ces resultats suggerent que le pancreas est capable de s'adapter a un etat d'hyperglycemie chronique en secretant plus d'insuline sans signes d'aggravation manifeste puisque l'hyperglycemie demeure constante et moderee tout au long de la vie de l'animal.

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