Mecanismes de regulation de l'expression et de l'activite des cytokines

par AGNES BELLOCQ

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Laurent Baud.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

La disponibilite des cytokines est modulee par un controle exerce aux differentes etapes de leur synthese et de leur maturation. Cette these decrit l'importance de certaines de ces etapes. Le controle apparait transcriptionnel dans l'induction de l'il-10, du tnf- et du tgf- par respectivement les catecholamines, l'acidification du milieu extracellulaire et les derives reactifs de l'oxygene. Les facteurs de transcription impliques ont ete en partie identifies : creb dans le cas de l'il-10 et nf-kb dans le cas du tnf-. Des mecanismes post-transcriptionnels (stabilisation des arnm) mais aussi traductionnels ou post-traductionnels peuvent aussi intervenir, comme dans le cas de l'augmentation de production du tgf- lors de l'exposition aux derives reactifs de l'azote. Une fois produite, la cytokine peut etre secretee immediatement ou de facon differee ou polarisee. Ainsi, l'il-8 majoritairement secretee au pole apical des cellules tumorales du carcinome bronchioloalveolaire participe au developpement d'une alveolite neutrophile sans induire d'infiltrat inflammatoire interstitiel. Hors de la cellule, les cytokines peuvent etre la cible d'actions enzymatiques inhibitrices ou activatrices. Elles peuvent aussi se fixer sur des inhibiteurs non specifiques solubles, membranaires ou matriciels (crinopexie) ou specifiques comme les proteines de liaison ou les recepteurs solubles. Ainsi, dans la pleuresie tuberculeuse, la degradation de certaines proteines de liaison (igf-bp) peut moduler la disponibilite et l'activite des igf. Enfin, nous avons observe que l'administration de desferrioxamine a des patients atteints d'hemoglobinopathies entraine une diminution d'activite du tnf-. Elle resulte d'une diminution de la production de la cytokine mais aussi d'une surexpression des recepteurs solubles. En dehors des mecanismes de regulation transcriptionnelle classiquement decrits, cette these met donc l'accent sur la place aussi importante des etapes traductionnelles et post-traductionnelles dans le controle de l'expression et de l'activite des cytokines.

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