Bases moléculaires et relations structure/fonction des antigènes de groupe sanguin Duffy : récepteur de chimiokines et de Plasmodium vivax

• Auteur / Autrice : Christophe Tournamille
• Direction : Yves Colin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la matière
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 5
• Jury : Président / Présidente : Yves Goussault
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Colin, Yves Goussault, Jean-Pierre Cazenave, Marc Fellous, Antoine Blancher, Frédéric Galacteros, Jean-Pierre Cartron, Caroline Le Van Kim
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Pierre Cazenave, Marc Fellous

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sciences de la vie

Chimiokines

Groupes sanguins -- Système Duffy

Mots clés libres

Groupe sanguin

Système Duffy

Antigène

Erythrocyte

Polymorphisme

Gène

Variabilité génétique

Relation structure fonction

Récepteur biologique

Chimiokine

Plasmodium vivax

Homme

Résumé

Les antigènes de groupe sanguin duffy présentent un grand intérêt en médecine clinique car ils sont impliqués non seulement dans les risques transfusionnels et occasionnellement dans la maladie hémolytique du nouveau-né, mais aussi dans l'invasion des globules rouges par l'hemoparasite plasmodium vivax. Le locus duffy localise sur le chromosome 1 en position Q22-Q23, est compose de quatre allèles : fy*a et fy*b, codant respectivement les antigènes fy a et fy b, fy*x et fy*fy. Chez les caucasiens, les trois phénotypes fy(a+b), fy (ab+) et fy (a+b+), définis avec les sérums anti-fy a et anti-fy b, ont une fréquence de 0,182, 0,33 et 0,47. Les antigènes Duffy sont portes par une glycoprotéine de 336 acides aminés, nommée duffy antigen/receptor for chemokines (DARC), qui peut fixer avec une forte affinité les chimiokines appartenant aux familles CXC OU CC. Nous avons déterminé les bases moléculaires du polymorphisme fy a/fy b. Les allèles fy*a et fy*b diffèrent par une mutation du nucléotide 131 (g131a) entrainant une substitution d'acide amine en position 42 (gly42asp) dans la partie extracellulaire n-terminale de la protéine duffy. L'allèle fy*fy, qui ne produit aucun des antigènes fy a ou fy b phénotype fy (ab), est très rare chez les caucasiens mais représente l'allèle majeur dans la population noire (fréquence 70%). Nous avons montre que l'allèle fy*fy possède la séquence codante normale de l'allèle fy*b mais porte une mutation dans le promoteur en position 46. Cette mutation abolit la transcription erythroide du gène DARC en empêchant la fixation du facteur de transcription erythroide hgata-1. L'allèle fy*x est caractérisé par une faible expression de l'antigène fy b et des épitopes fy3, fy5 et fy6. Nous avons montre que l'antigène fy x correspond à une expression très réduite de l'antigène fy b du fait d'une substitution r89c sur le polypeptide fy b. DARC n'est pas exprimée seulement dans les cellules erythroides, mais aussi à la surface des cellules endothéliales des veinules post-capillaires de la plupart des tissus et par les cellules de Purkinje dans le cervelet. Des ARNS de 1,35kb et de 7,5kb, ont été détectes dans des extraits de cerveau. Nous avons démontré que le même polypeptide DARC est exprimé dans tous les tissus mais que l'ARN de 7,5kb retrouve dans le cerveau est produit par l'utilisation d'un promoteur spécifique. La fonction précise de DARC n'est pas encore élucidée, mais ses fonctions réceptrices pour les chimiokines et l'agent paludéen p. Vivax nous ont amené à analyser les interactions récepteur/ligand. Nos résultats indiquent que la formation de la poche de fixation des chimiokines sur la protéine DARC nécessite le rapprochement des premier et quatrième domaines extracellulaires par un pont disulfure.