Synthese et proprietes pharmacologiques de polyheterocycles azotes et soufres a potentiel anticancereux

par Christelle Lamazzi

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Gérald Guillaumet et de Thierry Besson.

Soutenue en 1999

à Orléans .

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Résumé

Dans le cadre de la mise au point de nouveaux agents therapeutiques a visee antitumorale, la preparation de derives polyheterocycliques de structure plane a ete envisagee. Les syntheses proposees s'appuient principalement sur des travaux developpes au laboratoire et qui concernent les potentialites du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium plus communement appele sel d'appel. La preparation et la pharmacomodulation de motifs thiazolocarbazoliques a ete envisagee a partir d'iminodithiazoles carbazoliques obtenues par condensation du sel d'appel sur les amines correspondantes. Elle conduit a des derives diversement substitues. L'acces au squelette indoloquinoleine a ete egalement developpe au depart d'un derive indolinique. Une evaluation pharmacologique (etudes du potentiel cytotoxique et des effets sur le cycle cellulaire) a ete realisee sur la plupart des thiazolocarbazoles et des indoloquinoleines prepares et a montre des activites prometteuses pour les deux types de structures. En parallele, la preparation de motifs benzoxaziniques, benzothiaziniques et d'une benzoxazepine a ensuite ete developpee a partir de n-aryliminodithiazoles hydroxyles obtenus via les aminoalcools correspondants. L'extension de cette synthese a la preparation de cycles de grande taille s'est averee difficile : elle conduit a des structures cycliques (n-cyanothioformylindoline) ou acycliques (isothiocyanate) plus stables.

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