Synthèse et réactivité de la 6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihydro-2-quinoléinecarboxylate de méthyle : Elaboration de novuelles molécules tricycliques à structure 1,2,4-triazino. Evaluation biologique dans le domaine hypoglycémiant

par Dolores Edmont Blotière

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jacques Chenault.

Soutenue en 1999

à Orléans .

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Résumé

Le diabete mellitus, maladie metabolique, est un syndrome de plus en plus frequent, qui se rencontre a tous les ages de la vie. Des donnees recentes revelent l'existence d'environ 130 millions de diabetiques dans le monde et leur nombre pourrait bien doubler d'ici 2025. Dans le cadre d'une recherche de nouveaux agents hypoglycemiants permettant de traiter les causes et les consequences du diabete non insulino-dependant, nous avons prepare, a partir d'un synthon de base de 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-2-quinoleinecarboxylate de methyle, des composes du type 4-oxo-1,4-dihydroquinoleinique diversement substitues en position 2, ainsi que des nouveaux composes tricycliques a structure 1h-1,2,4triazino1,6-a ou 4,5-aquinoleinique. Ainsi, dans un premier temps, le choix de methodes de guanylation, l'utilisation de semicarbazide ou d'aminotetrazole, ont permis de realiser la synthese de diverses (2-quinoleinyl)carbonylguanidines, de (2-quinoleinyl)carbonyl-1-hydrazinecarboximidamide, de (2-quinoleinyl)carbonyl-1-hydrazinecarboxamide ou encore de n-(1h-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)-2-quinoleinecarboxamide. Dans un second temps, la synthese de deux nouvelles familles de molecules tricycliques que sont les derives de la 8-fluoro-1h-1,2,4triazino4,5-aquinoleine-1,6(2h)-dione et la 8-fluoro-1h-1,2,4triazino1,6-aquinoleine-2,4,6(3h)-trione a permis d'acceder a des composes potentiellement actifs par introduction de pharmacophores de type acetique, propanoique, methyltetrazole ou ethyltetrazole. Les resultats des tests pharmacologiques, effectues sur des rats wistar par la societe lipha-merck, sur certaines des molecules synthetisees, permettent de conclure quant a l'importance de divers pharmacophores sur l'activite hypoglycemiante et sont particulierement encourageants pour les deux nouvelles familles de molecules tricycliques.

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