Synthese et activite antitumorale de composes polycycliques a structure benzodioxinique ou benzoxazinique

• Auteur / Autrice : Christophe Buon
• Direction : Gérard Coudert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Orléans

Résumé

Chaque annee, dans le monde entier, un nombre croissant de personnes sont victimes du cancer. La chimiotherapie, utilisee seule ou en complement, reste l'un des traitements les plus employes avec la chirurgie, la radiotherapie, l'endocrinotherapie et l'immunotherapie. Dans le cadre de la recherche de nouveaux agents anticancereux, nous avons prepares des composes polycycliques comportant une sous-structure benzodioxinique ou benzoxazinique. Il s'agit de systemes tetra ou pentacycliques, plans, porteurs d'une chaine aminee protonable susceptible d'augmenter leur affinite pour les cibles biologiques. Pour acceder a ces derives, nous nous sommes particulierement interesses a la preparation et a la fonctionnalisation des 4h-1,4-benzoxazines. Les strategies mises en oeuvre font appel a des reactions anioniques et a des reactions de couplage catalysees par des metaux de transition, notamment le couplage d'un phosphate vinylique de la benzoxazine et de divers organostannanes en presence de palladium (0). Plusieurs voies de synthese distinctes ont ete mises au point pour acceder aux molecules polycycliques recherchees ; elles font appel pour l'essentiel a des cycloadditions de diels-alder et a des cyclisations intramoleculaires. Ces etudes ont egalement permis d'acceder a des diarylamines qui constituent des precureurs particulierement adaptes a la synthese de benzoxazolones-n-aryles et de 11h-benzoacarbazoles. Les tests pharmacologiques in vitro, realises sur les benzoaphenoxazines, sont particulierement encourageants aussi bien en terme de cytotoxicite que de perturbation du cycle cellulaire.