Agonistes pyranosidiques perméants et non perméants du récepteur du myo-inositol 1,4,S-trisphosphate : synthèses et propriétés biologiques

• Auteur / Autrice : Fabien Roussel
• Direction : Yves Chapleur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Nancy 1
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Henri Poincaré Nancy 1. Faculté des sciences et techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs à l'inositol 1,4,5-triphosphate

Agonistes

Chimie biomimétique

Synthèse inorganique

Mots clés libres

Chimie organique

Activité biologique

Agoniste

Récepteur biologique

Inositol phosphate

Stéréoisomère myo

Marquage photoaffinité

Synthèse chimique

Glycoside

Phosphate organique

Xylopyranose dérivé

Adénophostine A

Résumé

Le premier objectif de ce travail était de synthétiser des analogues xylopyranosidiques du myo-inositol 1,4,5-trisphosphate (InsP₃), un second messager cellulaire, et de l'adenophostin A, un agoniste du récepteur de l'lnsP₃ (InsP₃R) plus puissant que le ligand naturel. Nous avons d'une 1 part pu confIrmer l'importance du rôle joué par chacun des groupements fonctionnels de l'InsP₃ dans son activité biologique. D'autre part, par la synthèse d'un mime de l'adenophostin A qui s'est révélé un excellent agoniste de l'InsP₃R, nous avons pu mettre en évidence que la confIguration du carbone portant le groupement phosphate non vicinal était essentielle pour une bonne affinité vis-à-vis du récepteur. Le second objectif de ce travail était de préparer des mimes xylopyranosidiques perméants de l'InsP₃ afin d'obtenir des agonistes de l'lnsP3R pouvant traverser la membrane plasmique des cellules. Dans un premier temps, nous avons synthétisé des mimes dont les groupements phosphates ont été totalement ou en partie mono- ou diestérifIés par du 1-octanol. Ces analogues ne se sont pas révélés de bons candidats pour franchir la membrane plasmique d'hépatocytes. Toutefois, l'un d'entre eux a permis de confIrmer que l'activité biologique de la molécule n'est que faiblement diminuée lorsque le groupement phosphate correspondant au phosphate P-1 de l'InsP₃ est sous fonne de phosphodiester. Dans un second temps, nous avons synthétisé une série d'analogues ayant leurs groupements phosphates diestérifIés par des fonctions acyloxyméthyles. Le composé trisphosphate hexakis(acetoxyméthyl)ester s'est avéré un excellent agoniste d'lnsP₃R d'hépatocytes. Nous avons également mis au point une stratégie permettant la synthèse d'un composé perméant marqueur de photoaffinité. L'application de celle-ci nous a d'ores et déjà permis de synthétiser un mime perméant de l'InsP₃ portant un groupement lipophile au niveau du microdomaine du groupement phosphate P-1 et se rapprochant donc de la structure des adenophostins.