Acides hydroxamiques dérivés d'acides aminés et leur association avec des didésoxynucléosides : synthèse et activité antirétrovirale

par Stéphane Bernard

Thèse de doctorat en Sciences. Chimie organique fine

Sous la direction de Roger Amouroux.

Soutenue en 1999

à Lyon 1 .

Le jury était composé de Roger Amouroux.

mots clés

• Acides hydroxamiques
• Glutamique, Acide
• Acide aspartique
• Médicaments anti-VIH
• Nucléosides antiviraux

Résumé

Notre laboratoire a mis en evidence que le -hydroxamate de l'acide d-aspartique (dah), en association avec la 2,3-didesoxyinosine (ddi), supprime completement la multiplication du vih aussi bien sur les lymphocytes quiescents que sur les lymphocytes preactives. Les etudes precliniques du dah montrent qu'il est non seulement trop rapidement elimine par voie renale mais se comporte aussi comme un agoniste du glutamate sur les recepteurs nmda et inhibe la ribonucleotide reductase. En vue d'obtenir un compose plus actif et moins toxique, nous nous sommes interesses a la synthese d'analogues du dah. Tout d'abord, notre demarche a consiste a realiser des modifications au niveau des fonctions polaires du dah. Malheureusement ni les modifications au niveau de la fonction carboxylique, ni les modifications au niveau de la fonction acide hydroxamique, ne nous ont permis d'ameliorer les proprietes pharmacologiques du dah. Nous avons meme observe une perte d'activite. En revanche de tres bons resultats ont ete obtenus, in vitro, lorsque la fonction amine du dah est acetylee en particulier en association avec la ddi. Ainsi plusieurs composes n-alcanoyles du dah ont ete synthetises puis evalues en culture cellulaire. Le seul inconvenient de ces derives est qu'ils se cyclisent en milieu aqueux en donnant un produit inactif quoique non toxique. Nous nous sommes donc orientes vers la synthese d'hydroxamates a chaine carbonee plus courte tel que les hydroxamates de l'acide aminomalonique et de la glycine afin d'eviter la cyclisation. L'hydroxamate de l'acide aminomalonique a ete synthetise a partir de la l-serine, molecule possedant un centre asymetrique et optiquement active. Nous avons consacre la seconde partie de notre travail a etudier un nouveau type d'association entre nucleosides et hydroxamates. Apres avoir mis au point une nouvelle methode de synthese industrielle de la ddi, nous avons realise la synthese de la n 1-acetohydroxamique-2,3-didesoxyinosine, et des derives de la thymidine dans lequel le groupe hydroxyle de la position 3 est substitue par un groupement de type hydroxycarbamide ou hydroxymalonamide. Ces derives ont ete evalues, in vitro, sur des cultures cellulaires infectees par le vih mais ils n'ont pas montre une activite superieure a celle de la ddi seule.

Pas de résumé disponible.