Synthèse d'analogues de nucléosides carbocycliques à partir de précurseurs cyclobuténiques

par Noe͏̈lle Gauvry

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de François Huet.

Soutenue en 1999

à Le Mans .

mots clés

• Nucléosides
• Cyclopropane
• Diels-Alder, Réaction de
• Butadiène
• Cyclobutadiène
• Photochimie organique

Résumé

Ce travail est axe sur la preparation d'analogues de nucleosides carbocycliques de taille variable, obtenus soit par introduction directe de la base azotee, soit par construction a partir d'une amine. Les substrats de ces syntheses sont deux composes cyclobuteniques : l'anhydride cis-cyclobut-3-ene-1,2-dicarboxylique et la 2-aza-cis-bicyclo2. 2. 0hex-5-ene-3-one. Une nouvelle voie d'acces a cet anhydride, moins dangereuse que celle decrite precedemment a partir de l'acetylene, a ete developpee. La contraction de cycle stereosemective d'une bromhydrine cyclobutanique a conduit a un aldehyde cyclopropanique, qui apres oxydation, puis degradation d'hofmann, a permis d'acceder a l'amine precurseur d'analogues cyclopropaniques encombres cis, cis-1,2,3-trisubstitues. L'introduction de l'adenine sur un epoxyde dissymetrique s'est effectuee avec une bonne regioselectivite, demontree a l'aide de nombreuses experiences de rmn, principalement par correlations 1h/ 1 3c directes et a longue distance. L'amenagement du derive nucleosidique obtenu de facon majoritaire, et notamment l'elimination d'un motif selenoxyde, a permis de former un analogue cyclobutanique portant une double liaison exocyclique. L'ouverture thermique de cyclobutenes azotes a ete realisee. Un seul diene est obtenu de facon selective par cette strategie rapide. L'utilisation dans des cycloadditions 4 + 2 de diels-alder d'un des dienes carbamates prepares, a permis la synthese d'amines cyclohexeniques entierement cis-tetra ou cis-trisubstituees. Cette approche a conduit au premier analogue cyclohexenique trihydroxyle connu. Ce travail de these montre diverses applications des cyclobutenes en synthese.

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