Etudes des variations et du role de l'acsdkp endogene dans la regulation de l'hematopoiese

par LYDIE BERTHET COMTE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean Chambaz.

Soutenue en 1999

à Paris, EPHE .

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Résumé

Le tetrapeptide acetyl-n-ser-asp-lys-pro (acsdkp), a d'abord ete isole de la mlle de veau ftal puis synthetise. Cet inhibiteur endogene de l'entree en phase s des cellules souches hematopoietiques normales (cfu-s) n'a aucun effet sur les cellules tumorales. L'acsdkp est degrade par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (eca) mais son mecanisme d'action et son metabolisme sont encore tres mal connus, ce qui ne permet pas une protection optimale de l'hematopoiese au cours des traitements anticancereux. Ce travail avait pour but d'obtenir une meilleure comprehension du metabolisme de l'acsdkp in vivo et une amelioration de l'utilisation du goralatide et/ou des inhibiteurs de l'eca. Nous avons d'abord montre que chez l'homme les taux d'acsdkp circulant sont eleves au diagnostic dans les leucemies aigues myeloblastiques (lam) et variables chez des patients porteurs d'une tumeur solide. De plus, au cours de traitements anticancereux differents, ces taux varient de facon discutable. Nous avons ensuite, chez des souris traitees par une dose unique aplasiante de 5-fu (200 mg/kg), etudie les variations de l'acsdkp endogene plasmatique et medullaire et l'effet protecteur in vivo du goralatide sur les hpp-cfc. Nous avons etudie l'effet d'une prise prolongee d'un inhibiteur de l'eca, pendant 15 jours, sur les taux d'acsdkp plasmatique et des progeniteurs circulants (cfu-gemm, bfu-e et cfu-gm) chez des volontaires sains. En parallele nous avons, chez des souris traitees par une dose unique d'arac et recevant ou non de l'enalapril, compare les variations d'acsdkp plasmatique et medullaire ainsi que le role des cellules progenitrices cd34, hpp-cfc et cfu-gm et leur pourcentage en phases. L'ensemble de nos resultats confirme que les taux d'acsdkp in vivo sont variables selon les pathologies et les traitements chez l'homme et la souris. Ils suggerent que l'effet de l'acsdkp sur les cellules souches hematopoietiques est probablement indirect, medie par une autre molecule. Les inhibiteurs de l'eca pourraient devenir des molecules interessantes de substitution ou de complementation du goralatide en therapeutique.

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