Influence de la ciclosporine A sur l'hémodynamique intra-rénale

par Anne Prévot

Thèse de doctorat en Médecine. Physiopathologie rénale

Sous la direction de Jean-Bernard Gouyon.

Soutenue en 1999

à Dijon .

mots clés

• Adénosine
• Angiotensine II
• Ciclosporine
• Néphrotoxicologie
• Antagonistes des récepteurs de l'endothéline
• Léporidés

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Résumé

La néphrotoxicité chronique de la Ciclosporine A (CsA) a été largement étudiée mais la CsA est de plus en plus fréquemment utilisée pour de courtes périodes. Seulement quelques études ont décrit la néphrotoxicité aiguë et aucune sur le lapin qui présente pourtant de plus grandes similitudes que le rat avec l’humain quant à sa réponse rénale à une exposition chronique à la CsA. Le but de ce travail était de proposer un modèle de néphrotoxicité aiguë de la CsA et d’en étudier les mécanismes. Les expériences ont été réalisées sur des lapins adultes anesthésiés et ventilés mécaniquement. Le débit sanguin rénal et le débit de filtration glomérulaire ont été déterminés par les clairances de l’acide para-aminohippurique et de l’inuline, respectivement. Chaque animal était considéré comme son propre contrôle. Nous avons d’abord rapporté le développement d’un nouveau modèle de néphrotoxicité aiguë de la CsA, d’origine vasomotrice. Cette toxicité n’est pas due au véhicule de la CsA et est partiellement réversible à l’arrêt du traitement. Ce modèle est stable reproductible et nous permet d’étudier les facteurs vasoactifs impliqués. Puis nous avons étudié le rôle des médiateurs potentiellement impliqués dans cette insuffisance rénale en bloquant leur action. L’administration d’un antagoniste des récepteurs de l’endothéline, le bosentan, d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le périndopril, ou d’un antagoniste des récepteurs de l’adénosine, la théophylline, a amélioré l’insuffisance rénale due à la CsA. Enfin, nous avons recherché un effet protecteur de la théophylline, médicament utilisé couramment en clinique humaine. Cet effet n’a pas été retrouvé.