Études de l'induction du cytochrome P450 et de la liaison au récepteur AH : cas du carbaryl et de la dioxine : variabilité interspécifique

Studies of the cytochrome P450 induction and of the binding to the AH receptor : case of carbaryl and dioxin, interspecies variability

• Auteur / Autrice : Christine Sandoz
• Direction : Jean-François Narbonne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences des aliments
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Bordeaux 1

Résumé

Le récepteur Ah (AhR), récepteur de la dioxine, est le médiateur de l'induction du cytochrome P450 1A1 (CYP1A1), enzyme clé de la toxicocinétique et toxicodynamie de certains composés aromatiques plans. L'homme, à la différence des rongeurs, possède un AhR de faible affinité pour la dioxine. Nous avons montré que le chien Beagle et le singe cynomolgus possèdent un AhR hépatique avec des propriétés d'affinité pour la dioxine, proche de celles de l'AhR hépatique humain. D'autres part, les inducteurs types du CYP1A1, ligands de AhR, sont des molécules hydrophobes, planes et de taille particulière. Nous avons montré que le carbaryl, un insecticide, activateur de AhR, induit le CYP1A1/2 chez le rat. Ce composé n'est cependant pas un ligand de AhR et ne possèdent pas les caractéristiques structurales des inducteurs types du CYP1A1. En outre, sa composante aromatique, le naphtalène, ainsi que son métabolite majeur, le naphtol, ne sont pas des ligands de AhR, ni de la protéine 4S qui pourrait jouer un rôle dans l'induction du CYP1A1. Ces résultats suggèrent un mécanisme d'activation de AhR, non dépendant d'une liaison à AhR. Par ailleurs, le carbaryl apparait être un inducteur à faibles doses et un répresseur (ou inhibiteur) à fortes doses du CYP2C11 qui est impliqué dans le métabolisme des hormones stéroïdes.